Effet et action du liraglutide dans le diabète : Évaluation des résultats cardiovasculaires (LEADER)

Effet et action du liraglutide dans le diabète : Évaluation des résultats cardiovasculaires (LEADER)

• essai en double aveugle, nous avons assigné au hasard des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé à recevoir du liraglutide ou un placebo.
  • le principal résultat composite dans l'analyse temps-événement était la première occurrence d'un décès de cause cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral non fatal
  • l'hypothèse principale était que le liraglutide serait non inférieur au placebo en ce qui concerne le résultat principal
    
    
• au total, 9340 patients ont été randomisés
  • les patients atteints de diabète de type 2 et présentant un taux d'hémoglobine glyquée de 7,0 % ou plus étaient éligibles s'ils n'avaient jamais reçu de médicaments pour cette maladie ou s'ils avaient été traités avec un ou plusieurs antihyperglycémiants oraux ou avec de l'insuline ou une combinaison de ces agents.
    • les principaux critères d'inclusion étaient les suivants un âge de 50 ans ou plus avec au moins une condition cardiovasculaire coexistante (maladie coronarienne, maladie cérébrovasculaire, maladie vasculaire périphérique, maladie rénale chronique de stade 3 ou plus, ou insuffisance cardiaque chronique de classe II ou III de la New York Heart Association) ou un âge de 60 ans ou plus avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire, tel que déterminé par l'investigateur (microalbuminurie ou protéinurie, hypertension et hypertrophie ventriculaire gauche, dysfonctionnement systolique ou diastolique du ventricule gauche, ou indice cheville-brachiale [rapport entre la pression artérielle systolique à la cheville et la pression artérielle systolique au bras] inférieur à 0.9)
      
      
  • le suivi médian était de 3,8 ans
    
    
  • l'issue primaire est survenue chez un nombre significativement moins élevé de patients dans le groupe liraglutide (608 sur 4668 patients [13,0 %]) que dans le groupe placebo (694 sur 4672 [14,9 %]) (rapport de risque, 0,87 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,78 à 0,97 ; P<0,001 pour la non-infériorité ; P = 0,01 pour la supériorité)
    • moins de patients sont décédés de causes cardiovasculaires dans le groupe liraglutide (219 patients [4,7 %]) que dans le groupe placebo (278 patients [6,0 %]) (rapport de risque, 0,78 ; IC à 95 %, 0,66 à 0,93 ; P = 0,007)
    • le taux de décès, quelle qu'en soit la cause, a été plus faible dans le groupe liraglutide (381 patients [8,2 %]) que dans le groupe placebo (447 [9,6 %]) (rapport de risque, 0,85 ; IC à 95 %, 0,74 à 0,97 ; P = 0,02)
    • les taux d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ont été non significativement plus faibles dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo
    • les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du liraglutide étaient des troubles gastro-intestinaux
      
      
  • les taux globaux de néoplasmes bénins ou malins étaient plus élevés dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo, mais la différence n'était pas significative
    • 13 patients ont été atteints d'un cancer du pancréas dans le groupe liraglutide et 5 dans le groupe placebo.
      
      
• dans l'analyse temps-événement, le taux de première occurrence de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 était plus faible avec le liraglutide qu'avec le placebo.
  • le nombre de patients qu'il faudrait traiter pour éviter un événement en 3 ans était de 66 dans l'analyse du résultat primaire et de 98 dans l'analyse des décès toutes causes confondues.

Notes :

• Résultats microvasculaires
  • l'incidence d'un résultat composite d'événements microvasculaires rénaux ou rétiniens était plus faible dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo (rapport de risque, 0,84 ; IC à 95 %, 0,73 à 0,97 ; P = 0,02), une différence due à un taux plus faible d'événements de néphropathie dans le groupe liraglutide (1,5 vs. 1,9 événements pour 100 années-patients d'observation ; rapport de risque, 0,78 ; IC à 95 %, 0,67 à 0,92 ; P = 0,003)
  • l'incidence des événements liés à la rétinopathie était non significativement plus élevée dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo (0,6 contre 0,5 événement pour 100 années-patients ; rapport de risque, 1,15 ; IC à 95 %, 0,87 à 1,52 ; P = 0,33).
• contrôle de la glycémie
  • l'analyse préspécifiée à 36 mois a montré une différence moyenne entre le groupe liraglutide et le groupe placebo de -0,40 point de pourcentage (IC à 95 %, -0,45 à -0,34)
• de nombreux patients dans chaque groupe étaient traités par des sulfonylurées ou de l'insuline au départ, mais moins de patients dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo ont ajouté de l'insuline au cours de l'essai.
• dans l'essai Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), l'agoniste du récepteur GLP-1 lixisenatide, dont l'action est plus courte et la structure différente de celle du liraglutide, n'a pas montré de bénéfice cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète et d'un syndrome coronarien aigu récent.

Référence :

• Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB ; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2016 Jun 13