Mimétiques de l'incrétine

• Le premier médicament antidiabétique basé sur l'hormone incrétine glucagon-like peptide-1 (GLP-1) a été approuvé en 2005 (exenatide) comme traitement d'appoint pour les patients diabétiques chez qui la sulfonylurée, la metformine ou les deux n'ont pas fonctionné.
• depuis l'exenatide, d'autres mimétiques de l'incrétine ont été introduits au Royaume-Uni. Le liraglutide peut être prescrit sous la forme d'une préparation à prendre une fois par jour. Il existe également une préparation hebdomadaire d'exenatide, ainsi que d'autres mimétiques de l'incrétine, le dulaglutide et le semaglutide, qui se prennent une fois par semaine.
  
  
  • La capacité du GLP-1 à augmenter la masse des cellules ß du pancréas pourrait retarder la progression de la maladie. Cependant, seules plusieurs années de traitement chez l'homme permettront de confirmer l'efficacité à long terme des mimétiques du GLP-1 et de ses amplificateurs sur le contrôle de la glycémie.
  • Le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) gastro-intestinaux sont des "hormones incrétines". sont des "hormones incrétines" libérées par l'intestin après un repas et responsables de 70 % de la sécrétion d'insuline postprandiale.
    • peptide de 31 acides aminés - le GLP-1 est clivé à partir du proglucagon dans les cellules L du tube digestif (et dans les neurones du cerveau postérieur/hypothalamus)
    • sécrété en réponse à l'ingestion d'un repas (stimulation neuronale luminale directe et indirecte)
    • la sécrétion de GLP-1 et l'action du GIP sont altérées chez les patients diabétiques - l'effet incrétine est réduit de 30 %.
    • Le GLP-1 stimule la sécrétion d'insuline, de manière dépendante du glucose.
    • Le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon, en fonction du glucose.
    • retarde la vidange gastrique, diminue la prise alimentaire et le poids corporel
    • Le GLP-1 peut augmenter la masse des cellules ß du pancréas en stimulant la prolifération et la néogenèse des cellules ß chez les rongeurs sains et diabétiques.
    • LE GIP
      • a un effet insulinotrope similaire à celui du GLP-1 à des concentrations de glucose comprises entre 5,5 mM et 7,8 mM
      • Le GIP ne supprime pas la sécrétion de glucagon et ses effets sur le comportement alimentaire, s'il y en a, sont inconnus.
    • collectivement, ces caractéristiques rendent le GLP-1 plus intéressant que le GIP en tant que cible pour le traitement du diabète de type 2.
      • Le GLP-1 est rapidement dégradé par la dipeptidylpeptidase IV (DPPIV).
        • C'est pourquoi deux approches de l'utilisation de l'effet incrétine ont été entreprises :
          • le développement d'analogues du GLP-1 (GLP-1 mimétiques) résistants à la dégradation par la DPPIV ou le développement d'inhibiteurs de la DPPIV.
            
  • Les analogues du GLP-1 (mimétiques du GLP-1)
    • entraînent un retard de la vidange gastrique, une perte de poids corporel
    • des concentrations circulantes de GLP-1 induisant des nausées peuvent être atteintes après l'injection sous-cutanée de GLP-1 mimétiques, mais ne sont pas observées avec les inhibiteurs de la DPPIV
    • Les mimétiques du GLP-1, qui ralentissent la vidange gastrique, pourraient non seulement réduire l'étendue et la vitesse d'absorption des nutriments, mais aussi celle des médicaments administrés par voie orale - ils doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients recevant des médicaments oraux qui nécessitent une absorption gastro-intestinale rapide et des concentrations seuils pour être efficaces.
    • le principal avantage des mimétiques du GLP-1 est qu'ils induisent une perte de poids, en plus de l'amélioration du contrôle de la glycémie
      
      
  • Critères d'évaluation cardiovasculaires et GLP-1 mimétiques :
  • les directives réglementaires précisent la nécessité d'établir la sécurité cardiovasculaire des nouveaux traitements du diabète chez les patients atteints de diabète de type 2 afin d'exclure tout risque cardiovasculaire excessif. La sécurité cardiovasculaire des GLP-1 mimétiques a donc été étudiée dans le cadre d'essais cliniques formels. Il convient de noter qu'il existe des preuves de bénéfices cardiovasculaires avec le liraglutide (LEADER), le dulaglutide (REWIND) et le semaglutide (SUSTAIN-6). Voir les articles liés pour plus de détails.

Notes :

• pancréatite et insuffisance rénale
  • des cas de pancréatite nécrosante et hémorragique ont été rapportés chez des personnes prenant de l'exénatide, dont certains ont été fatals - arrêter le traitement par exénatide si une pancréatite est diagnostiquée (2).
    
    
• agonistes des récepteurs du GLP-1 : rapports d'acidocétose diabétique lorsque l'insuline concomitante a été rapidement réduite ou interrompue (3)
  • Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par une association d'agonistes des récepteurs du GLP-1 et d'insuline et dont les doses d'insuline concomitante ont été rapidement réduites ou interrompues. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ne sont pas des substituts de l'insuline, et toute réduction de l'insuline doit se faire de manière progressive avec une autosurveillance glycémique attentive. L'arrêt brutal ou la réduction des doses d'insuline peut entraîner un mauvais contrôle de la glycémie, avec un risque d'acidocétose diabétique.
    
    
• Agonistes des récepteurs du GLP-1 et metformine
  • L'analyse (n=16 996) de quatre essais cliniques portant sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 (AR) a révélé que l'utilisation concomitante de metformine n'augmentait pas le pourcentage de patients ayant développé des effets indésirables gastro-intestinaux ou leur gravité lors de l'initiation ou de l'arrêt de l'AR du GLP-1 (4).

Référence :

1. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dec;6(6):598-605.
2. MHRA (décembre 2014). Exenatide : risque de pancréatite sévère et d'insuffisance rénale.
3. MHRA (juin 2019). Agonistes des récepteurs du GLP-1 : rapports d'acidocétose diabétique lorsque l'insuline concomitante a été rapidement réduite ou interrompue.
4. Klein KR et al. Occurrence of Gastrointestinal Adverse Events Upon GLP-1 Receptor Agonist Initiation With Concomitant Metformin Use : A Post Hoc Analysis of LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, and PIONEER 6 ", Diabetes Care 2023, dc231791.