Tirzépatide – un agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1

Les agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) constituent une option thérapeutique efficace pour les patients atteints de diabète de type 2

• agissent en stimulant la sécrétion d'insuline en cas d'hyperglycémie, en inhibant la sécrétion de glucagon en cas d'hyperglycémie ou d'euglycémie, en retardant la vidange gastrique, en diminuant l'appétit et en réduisant le poids corporel

Le tirzépatide

• est un agoniste double du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GLP-1)
• sa structure repose principalement sur la séquence d'acides aminés du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose et comprend un fragment diacide gras en C20
  • La fraction diacide gras en C20 prolonge la durée d'action, permettant ainsi une administration sous-cutanée une fois par semaine
• est un peptide synthétique de 39 acides aminés présentant une activité agoniste sur les récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), avec une plus grande affinité pour le récepteur GIP
• Contrairement au GLP-1, le GIP est glucagonotrope de manière dépendante du glucose

Le tirzépatide dans le diabète de type 2

• Comparaison avec le sémaglutide
  • l'efficacité et la sécurité d'emploi du tirzépatide administré une fois par semaine ont été comparées à celles du sémaglutide, un agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1 (1)
    • la variation moyenne estimée par rapport à la valeur initiale du taux d'hémoglobine glyquée était de -2,01 points de pourcentage, -2,24 points de pourcentage et -2,30 points de pourcentage avec respectivement 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide, respectivement, et de -1,86 point de pourcentage avec le sémaglutide
      
    • les réductions du poids corporel étaient plus importantes avec le tirzépatide qu'avec le sémaglutide (différence de traitement estimée par la moyenne des moindres carrés : -1,9 kg, -3,6 kg et -5,5 kg, respectivement ; P < 0,001 pour toutes les comparaisons)
      
    • effets indésirables
      • les effets indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal et de gravité principalement légère à modérée dans les groupes tirzépatide et sémaglutide (nausées, 17 à 22 % et 18 % ; diarrhée, 13 à 16 % et 12 % ; et vomissements, 6 à 10 % et 8 %, respectivement)
      • Parmi les patients ayant reçu du tirzépatide, une hypoglycémie (taux de glucose sanguin < 54 mg par décilitre) a été signalée chez 0,6 % (groupe 5 mg), 0,2 % (groupe 10 mg) et 1,7 % (groupe 15 mg) ; une hypoglycémie a été signalée chez 0,4 % des patients ayant reçu du sémaglutide
        
    • Il a été conclu que chez les patients atteints de diabète de type 2, le tirzépatide était non inférieur et supérieur au sémaglutide en ce qui concerne la variation moyenne du taux d'hémoglobine glyquée entre le début de l'étude et la 40e semaine
• une revue a noté que le tirzépatide (2) :
  • a entraîné des réductions significatives de l'HbA1c (-1,94 %), de la glycémie à jeun (-54,7 mg/dl) et du poids corporel (-8,5 kg), sans augmentation du risque d'hypoglycémie
  • à la dose la plus élevée (15 mg), le tirzépatide a réduit : l'HbA1c (-2,1 %), la glycémie à jeun (-61,1 mg/dl) et le poids corporel (-8,6 kg)
• l'introduction précoce du tirzépatide par rapport aux soins conventionnels intensifiés (ICC) chez les participants atteints d'un DT2 précoce dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré un régime alimentaire, de l'exercice physique et la metformine
  • : par rapport aux soins conventionnels intensifiés, le traitement par tirzépatide a entraîné des réductions supérieures de l'HbA1c (-1,99 vs -1,32 points de pourcentage ; p < 0,001), du poids (différence de -8 kg ; p < 0,001) et du tour de taille entre le début de l'étude et 2 ans (3)
    

Le tirzépatide pour la perte de poids

• dans le cadre de l'essai SURMOUNT-1
  • essai en double aveugle, randomisé et contrôlé
  • a inclus 2 539 adultes présentant un indice de masse corporelle (IMC ; le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) de 30 ou plus, ou de 27 ou plus et présentant au moins une complication liée au poids, à l'exclusion du diabète, selon un rapport 1:1:1:1 pour recevoir une fois par semaine, par voie sous-cutanée, du tirzépatide (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou un placebo une fois par semaine pendant 72 semaines, dont une période d’augmentation progressive de la dose de 20 semaines
    • Au départ, le poids corporel moyen était de 104,8 kg, l’IMC moyen était de 38,0 et 94,5 % des participants présentaient un IMC de 30 ou plus
    • la variation moyenne du poids en pourcentage à la semaine 72 était de -15,0 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -15,9 à -14,2) avec des doses hebdomadaires de 5 mg de tirzépatide, de -19,5 % (IC à 95 %, -20,4 à -18,5) avec des doses de 10 mg, et de -20,9 % (IC à 95 %, -21,8 à -19,9) avec des doses de 15 mg et de -3,1 % (IC à 95 %, -4,3 à -1,9) avec le placebo (P < 0,001 pour toutes les comparaisons avec le placebo)
    • 50 % (IC à 95 %, 46 à 54) et 57 % (IC à 95 %, 53 à 61) des participants des groupes recevant 10 mg et 15 mg ont présenté une perte de poids de 20 % ou plus
    • les effets indésirables les plus fréquents associés au tirzépatide étaient d'ordre gastro-intestinal, et la plupart étaient d'intensité légère à modérée, survenant principalement pendant la phase d'augmentation de la dose
    • Les auteurs de l'étude ont conclu :
      • « ...Dans cet essai de 72 semaines mené chez des participants obèses, l'administration hebdomadaire de 5 mg, 10 mg ou 15 mg de tirzépatide a entraîné des réductions substantielles et durables du poids corporel... »
• Dans l'essai SURMOUNT-2
  • essai de 72 semaines mené chez des adultes souffrant d'obésité et de diabète de type 2
    • des doses hebdomadaires de 10 mg et 15 mg de tirzépatide ont entraîné une réduction substantielle du poids corporel (5)
      • la variation moyenne du poids corporel à la semaine 72 était de -12,8 % et -14,7 %, respectivement, pour les doses de 10 mg et 15 mg de tirzépatide, et de -3,2 % pour le placebo
• Dans l'étude SURMOUNT-J
  • , une étude évaluant l'utilisation du tirzépatide dans le traitement de patients japonais atteints d'obésité (IMC ≥ 25 kg/m² avec accumulation excessive de graisse) selon la définition de la Société japonaise pour l'étude de l'obésité (6)
  • essai contrôlé randomisé (n = 267 patients avec un IMC ≥ 25 kg/m²) a montré qu'après 72 semaines, la perte de poids ajustée par rapport au placebo était de 16,1 % (IC à 95 % : 13,5 à 18,75) dans le groupe recevant 10 mg par semaine et de 21,1 % (18,5 à 23,6 %) dans le groupe recevant 15 mg par semaine

Au Royaume-Uni, le tirzépatide est autorisé chez les adultes présentant un IMC ≥ 30 kg/m² (obésité), ainsi que chez ceux dont l’IMC est compris entre 27 et 30 kg/m² (surpoids) qui présentent également des problèmes de santé liés au poids, tels que le prédiabète, l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie ou des troubles cardiaques (7)

• Il est recommandé aux patientes obèses ou en surpoids utilisant des contraceptifs oraux d'envisager d'utiliser une méthode contraceptive de barrière ou de passer à une méthode contraceptive non orale pendant 4 semaines après le début du traitement par tirzépatide et pendant 4 semaines après chaque augmentation de la dose, car cela peut affecter l'efficacité de la pilule contraceptive
• la dose initiale est de 2,5 mg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis passe à 5 mg une fois par semaine
• la dose peut ensuite être augmentée à intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à la dose maximale de 15 mg une fois par semaine

Évolution du poids en fonction de la poursuite ou de l'arrêt du traitement par tirzépatide (8) :

• après 36 semaines de traitement ouvert à la dose maximale tolérée de tirzépatide (10 ou 15 mg), les adultes (n = 670) souffrant d'obésité ou de surpoids (sans diabète) ont connu une perte de poids moyenne de 20,9 %
• par rapport à la randomisation (à la semaine 36), les patients passés sous placebo ont connu une reprise de poids de 14 % et ceux ayant poursuivi le traitement par tirzépatide ont connu une perte de poids supplémentaire de 5,5 % au cours de la période de 52 semaines en double aveugle
• après avoir atteint une perte de poids cliniquement significative au cours d’une période de traitement préliminaire de 36 semaines par le tirzépatide, les adultes en surpoids ou obèses ayant poursuivi le traitement par la dose maximale tolérée de tirzépatide pendant 52 semaines supplémentaires ont démontré un meilleur maintien du poids et une perte de poids continue par rapport à ceux ayant été transférés sous placebo

Tirzépatide versus sémaglutide dans l'étude SURMOUNT-5 (9)

• Dans une étude ouverte de phase IIIb (SURMOUNT-5 ; n = 751), le tirzépatide a été associé à une perte de poids plus importante que le sémaglutide à la semaine 72 (variation moyenne en pourcentage du poids selon la méthode des moindres carrés : −20,2 % [IC à 95 % : −21,4 à −19,1] contre −13,7 % [−14,9 à −12,6] ; P < 0,001) chez les adultes non diabétiques.

Le NICE a déclaré que (10) :

• Le tirzépatide est recommandé comme option pour la prise en charge du surpoids et de l’obésité, en association avec un régime hypocalorique et une augmentation de l’activité physique chez les adultes, uniquement s’ils présentent :
  • un indice de masse corporelle (IMC) initial d'au moins 35 kg/m² et
  • d'au moins une comorbidité liée au poids

• d'utiliser un seuil d'IMC inférieur (généralement réduit de 2,5 kg/m²) pour les personnes d'origine sud-asiatique, chinoise, d'autres origines asiatiques, du Moyen-Orient, d'Afrique subsaharienne ou afro-caribéenne
• si la perte de poids initiale est inférieure à 5 % après 6 mois de traitement à la dose maximale tolérée, décider de la poursuite du traitement en tenant compte des bénéfices et des risques du traitement pour la personne

Risque de pancréatite :

• les notice de tous les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et des agonistes doubles des récepteurs GLP-1/polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) (dulaglutide, exénatide, liraglutide, semaglutide et tirzepatide) a été mise à jour afin de souligner le risque potentiel de pancréatite aiguë sévère associé à ces produits, y compris de rares cas de pancréatite nécrosante et mortelle (11)
  • La pancréatite aiguë est un effet indésirable reconnu des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des agonistes doubles des récepteurs du GLP-1/GIP
    • bien que la fréquence globale reste faible, l'expérience post-commercialisation a montré que certains cas rares de pancréatite aiguë ont été particulièrement graves, y compris des pancréatites nécrosantes et mortelles

Référence :

1. Frias JP et al ; Investigateurs SURPASS-2. Tirzépatide versus sémaglutide une fois par semaine chez les patients atteints de diabète de type 2. N Engl J Med. 25 juin 2021.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacité et innocuité du tirzépatide chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 : revue systématique et méta-analyse d'essais randomisés de phase II/III. Pharmaceuticals (Bâle). 2021 ; 14(10) : 991. Publié le 28 septembre 2021. doi : 10.3390/ph14100991.
3. Del Prato S et al. Tirzépatide versus soins conventionnels intensifiés après 2 ans de traitement dans le diabète de type 2 précoce (étude https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/ANNALS-25-05602) : un essai clinique randomisé. Ann Intern Med. [Publication électronique du 26 mai 2026].
4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A ; chercheurs du projet SURMOUNT-1. Tirzépatide une fois par semaine pour le traitement de l'obésité. N Engl J Med. 4 juin 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Publication électronique avant impression. PMID: 35658024
5. Garvey WT et al. Tirzépatide une fois par semaine pour le traitement de l'obésité chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (SURMOUNT-2) : un essai de phase 3 en double aveugle, randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo. Lancet, 26 juin 2023.
6. Kadowaki T et al. Efficacité et innocuité du tirzépatide administré une fois par semaine chez des patients japonais atteints d’obésité (SURMOUNT-J) : essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025 ; 13 (5) : 384-396.
7. MHRA (8 novembre 2023). La MHRA autorise le médicament antidiabétique Mounjaro (tirzépatide) pour la gestion du poids et la perte de poids.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Poursuite du traitement par tirzépatide pour le maintien de la perte de poids chez les adultes obèses : l'essai clinique randomisé SURMOUNT-4. JAMA. Publié en ligne le 11 décembre 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
9. Aronne LJ et al. Comparaison entre le tirzépatide et le sémaglutide dans le traitement de l’obésité. NEJM, 11 mai 2025
10. NICE (décembre 2024). Le tirzépatide dans la prise en charge du surpoids et de l'obésité.
11. MHRA. Agonistes des récepteurs du GLP-1 et agonistes doubles des récepteurs GLP-1/GIP : renforcement des mises en garde concernant la pancréatite aiguë, y compris les cas nécrosants et mortels. Drug Safety Update 2026 ; 19 (6) : 3.