CREDENCE - Canagliflozin et résultats rénaux dans le diabète de type 2 et la néphropathie
- Description de l'étude
- essai randomisé en double aveugle
- Les patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie chronique albuminurique ont été assignés à recevoir de la canagliflozine, un inhibiteur du SGLT2 oral, à raison de 100 mg par jour ou un placebo.
- tous les patients présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé entre 30 et < 90 ml par minute pour 1,73 m2 de surface corporelle, une albuminurie (rapport albumine [mg] sur créatinine [g], > 300 à 5 000) et étaient traités par blocage du système rénine-angiotensine.
- le résultat principal était un composite de l'insuffisance rénale terminale (dialyse, transplantation, ou un DFG estimé soutenu <15 ml par minute par 1,73 m2), un doublement du taux de créatinine sérique, ou un décès d'origine rénale ou cardio-vasculaire.
- les résultats secondaires préspécifiés ont été testés de manière hiérarchique.
Résultats et arrêt prématuré de l'étude
- L'essai a été interrompu prématurément après une analyse intermédiaire planifiée, sur recommandation du comité de surveillance des données et de la sécurité.
- à ce moment-là, 4401 patients avaient été randomisés, avec un suivi médian de 2,62 ans
- Le risque relatif de l'issue primaire était 30 % plus faible dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo.avec des taux d'événements de 43,2 et 61,2 pour 1000 patients-années, respectivement (rapport de risque, 0,70 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,59 à 0,82 ; P = 0,00001).
- le risque relatif du composite rénal spécifique (insuffisance rénale terminale, doublement de la créatininémie ou décès d'origine rénale) a diminué de 34 % (rapport de risque, 0,66 ; IC à 95 %, 0,53 à 0,81 ; P<0,001), et le risque relatif d'insuffisance rénale terminale a diminué de 32 % (rapport de risque, 0,68 ; IC à 95 %, 0,54 à 0,86 ; P = 0,002)
- effet le plus significatif observé chez les patients dont le taux d'hémoglobine est compris entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2
- 33,4 contre 63,1 événements pour 1000 patients-années respectivement pour le groupe canagliflozine et le placebo (rapport de risque 0,52 (0,38-0,72))
- Le groupe canagliflozine présentait également un risque plus faible de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (rapport de risque, 0,80 ; IC à 95 %, 0,67 à 0,95 ; P = 0,01) et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (rapport de risque, 0,61 ; IC à 95 %, 0,47 à 0,80 ; P<0,001).
- Il n'y a pas eu de différences significatives dans les taux d'amputation ou de fracture.
Les auteurs de l'étude ont conclu que chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale, le risque d'insuffisance rénale et d'événements cardiovasculaires était plus faible dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo après un suivi médian de 2,62 ans.
Une analyse de cette étude (2) a mis en évidence le mécanisme possible de l'amélioration des résultats avec le SGLT2 par rapport au placebo observée dans cette étude :
- mécanismes sous-jacents de l'activité de la canagliflozine probablement à la fois rénale et systémique
- l'inhibition du SGLT2 augmente l'apport de glucose et de sodium au tubule rénal distal, ce qui est perçu par l'appareil juxtaglomérulaire comme une augmentation de la perfusion glomérulaire
- augmentation conséquente de la vasoconstriction de l'artériole afférente, qui diminue la perfusion glomérulaire et la pression intraglomérulaire - notez que ces effets diminuent le DFG estimé à court terme - comme on l'a vu au cours des premières semaines de l'essai CREDENCE - cependant, avec le temps, l'effet se stabilise.
- le niveau d'angiotensine II dans la circulation diminue, de même que le niveau de peptide natriurétique auriculaire, ce qui entraîne une diminution de l'inflammation et une augmentation de l'oxygénation intrarénale
- une diminution du poids corporel et du débit sympathique, une diminution de l'acide urique et peut-être une augmentation du glucagon peuvent également contribuer.
Les auteurs de l'étude ont estimé les effets prévus (1)
- Sur la base des données de notre essai, nous avons estimé que parmi les 1000 patients de l'essai traités pendant 2,5 ans
- l'issue primaire composite de l'insuffisance rénale terminale, le doublement du taux de créatinine sérique ou le décès d'origine rénale ou cardiovasculaire se produirait chez 47 patients de moins dans le groupe canaglifiant.
- 47 patients de moins dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo (nombre nécessaire à traiter [NNT], 22 ; IC à 95 %, 15 à 38)
- 36 moins de résultats rénaux composites (insuffisance rénale terminale, doublement du taux de créatinine sérique ou décès d'origine rénale) (NNT, 28 ; IC à 95 %, 19 à 54) et
- 24 événements d'insuffisance rénale terminale en moins (NNT, 43 ; IC à 95 %, 26 à 121).
- le traitement par la canagliflozine préviendrait également 22 les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (NNT, 46 ; IC à 95 %, 29 à 124) et 25 les événements composites de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (NNT, 40 ; IC à 95 %, 23 à 165).
Commentaire :
"Il s'agit d'un ajout important à la base de données probantes sur le traitement de la maladie rénale dans le diabète de type 2. Tous les patients inclus dans l'étude présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé entre 30 et <90 ml par minute pour 1,73 m2 de surface corporelle et une albuminurie. Les résultats de l'étude ont montré un nombre nécessaire à traiter de 22 pour prévenir un épisode du résultat composite primaire d'insuffisance rénale terminale, de doublement du taux de créatinine sérique ou de décès d'origine rénale ou cardiovasculaire en comparaison avec les personnes traitées par la canagliflozine 100 mg par jour par rapport au placebo pendant 2,5 ans.
Cette amélioration pourrait-elle être liée à un meilleur contrôle de la glycémie dans le groupe canagliflozine ? Il n'y a pas eu de preuve définitive qu'un médicament hypoglycémiant soit, en fait, rénoprotecteur auparavant. De plus, la différence moyenne d'HbA1c entre les deux groupes était inférieure de 0,25 % dans le groupe canagliflozine au cours de la période d'essai - le mécanisme de l'effet n'est donc pas la réduction de la glycémie. L'efficacité des inhibiteurs du SGLT2 en tant que médicaments hypoglycémiants est réduite en cas de diminution du DFGe, mais ce sont probablement les effets rénaux et systémiques de l'apport de sodium au tubule rénal distal qui contribuent à l'effet rénoprotecteur observé dans le groupe canagliflozine.
Cette étude soulève des questions. Une dose de 300 mg aurait-elle eu un effet rénoprotecteur plus important ? S'il existe des signes de maladie rénale chronique chez un diabétique de type 2 sous canagiflozine - en particulier dans la plage de DFGe de < 60 à 45 ml par minute où les preuves de l'effet de la canagliflozine dans cette étude étaient les plus prononcées - devrions-nous poursuivre la canagiflozine mais à une dose de 100 mg ? Pourquoi l'effet de la canagliflozine dans cette étude est-il le plus prononcé dans la plage de 45 à <60 ml par minute ? Qu'en est-il de l'utilisation des inhibiteurs du SGLT dans les maladies rénales non diabétiques ? - Des études sont en cours pour répondre à cette question et pourraient à nouveau élargir le champ d'utilisation des inhibiteurs du SGLT.
En conclusion, il s'agit bien d'une étude importante, révélant qu'un inhibiteur du SGLT2 (la canagliflozine) a un effet rénoprotecteur chez les patients atteints de maladie rénale diabétique" Dr Jim McMorran, rédacteur en chef GPnotebook (20 avril 2019).
Référence :