Étude Proactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

L'étude PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

• visait à déterminer si la pioglitazone réduisait la morbidité et la mortalité cardiovasculaires (CV) chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque.
• essai contrôlé randomisé chez 5 238 patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante, à l'exclusion des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (1)
  • les patients ont été randomisés pour recevoir de la pioglitazone (titrée de 15 mg à 45 mg) ou un placebo, en plus de leurs médicaments hypoglycémiants et autres médicaments existants
  • le suivi moyen était de 34,5 mois
  • le critère d'évaluation principal était un composite de mortalité toutes causes confondues, d'infarctus du myocarde (IM) non fatal, d'accident vasculaire cérébral, de syndrome coronarien aigu, d'intervention endovasculaire ou chirurgicale dans les artères coronaires ou des jambes, et d'amputation au-dessus de la cheville.
• résultats de l'étude :
  • pas de différence statistiquement significative entre les groupes pour le critère principal composite : 19,7% des patients du groupe pioglitazone et 21,7% des patients du groupe placebo ont présenté au moins un événement primaire (HR 0,90, 95% CI 0,80-1,02, P=0,095)
  • une différence statistiquement significative entre les groupes en ce qui concerne le principal critère d'évaluation secondaire, un composite de la mortalité toutes causes confondues, de l'infarctus du myocarde non fatal et de l'accident vasculaire cérébral. Dans le groupe pioglitazone, 11,6 % des patients ont présenté l'un de ces événements, contre 13,6 % dans le groupe placebo (HR 0,84, IC à 95 % 0,72-0,98, P=0,027, NNT=49). Cela signifie que 49 patients devraient être traités par la pioglitazone, avec des médicaments hypoglycémiants et d'autres médicaments, pendant 34,5 mois, pour éviter qu'une personne soit victime d'un décès, d'un infarctus non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral.
  • pas de différence significative entre la pioglitazone et le placebo en ce qui concerne l'incidence globale des événements indésirables graves (46 % contre 48 %, respectivement, P=0,110)
    • cependant, le nombre de patients souffrant d'insuffisance cardiaque a augmenté de manière significative avec la pioglitazone par rapport au placebo (10,8% contre 7,5%, p<0,0001, NNH=31), c'est-à-dire que pour 31 patients traités par la pioglitazone pendant 34,5 mois, un a souffert d'insuffisance cardiaque (les taux de mortalité dus à l'insuffisance cardiaque n'ont pas différé de manière significative entre les groupes).
• interprétation des résultats :
  • l'étude n'a été alimentée que pour l'analyse du critère d'évaluation primaire et les conclusions basées sur un résultat secondaire ne devraient normalement être utilisées que pour générer, et non prouver, une hypothèse - il reste incertain que la pioglitazone réduise le risque de décès, d'infarctus et d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de diabète de type 2 qui présentent déjà un risque élevé de ces événements (2)
  • l'examen des patients inclus dans l'étude montre qu'il existe des facteurs de risque qui auraient pu être pris en compte pour réduire leur risque CV, par exemple un indice de masse corporelle moyen >30kg/m2, plus de 13% de fumeurs, 71% de tension artérielle >140/85 mmHg, seulement 43% de patients prenant une statine.

Applicabilité à la pratique clinique au Royaume-Uni :

• Noter que plus de 30 % des patients traités à la pioglitazone étaient également traités à l'insuline (+/- metformine, +/- sulfonylurée), ce qui, au moment de la publication, n'était pas une combinaison autorisée au Royaume-Uni.

Notes :

• "...l'interprétation de l'effet du traitement par pioglitazone est encore compliquée par la différence de 0,6 % d'HbA1c entre les deux groupes. Bien qu'il n'ait pas été démontré que le contrôle de la glycémie réduise les événements macrovasculaires, il est clair que le groupe placebo n'a pas bénéficié d'un traitement glycémique adéquat pour égaler celui du groupe de traitement actif... il faut voir dans cette étude une confirmation des inquiétudes concernant la rétention d'eau et la prise de poids avec les glitazones, et non une preuve évidente de la réduction des événements cardio-vasculaires. ....(4)"
• une revue de l'utilisation de la pioglitazone dans la gestion du diabète a été entreprise (5)
  • vingt-deux essais ayant randomisé environ 6200 personnes pour un traitement à la pioglitazone ont été identifiés
    • la durée la plus longue du traitement a été de 34,5 mois
    • les études publiées portant sur un traitement d'au moins 24 semaines par la pioglitazone chez des personnes atteintes de diabète de type 2 n'ont pas fourni de preuves convaincantes que les résultats orientés vers le patient, tels que la mortalité, la morbidité, les effets indésirables, les coûts et la qualité de vie liée à la santé, sont influencés positivement par cette molécule.
    • L'HbA1c en tant que critère de substitution n'a pas montré de différences cliniquement pertinentes par rapport à d'autres antidiabétiques oraux. L'apparition d'œdèmes a augmenté de manière significative.
    • les résultats de l'unique essai comportant des paramètres cliniques pertinents (étude PROactive) doivent être considérés comme générateurs d'hypothèses et doivent être confirmés
    • Les auteurs ont conclu que jusqu'à ce que de nouvelles preuves soient disponibles, le rapport bénéfice-risque de la pioglitazone reste incertain.

Référence :

1. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) : a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
2. MeReC Extra (janvier 2006) ; 20:1
3. Isley WL. Commentaire. Evidence Based Medicine 2006;11:47.
4. Richter B et al. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18 ;(4):CD006060