Carence en fer et insuffisance cardiaque

La carence en fer (DI) a des conséquences cliniques et pronostiques négatives chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (IC) (1,2)

• On sait peu de choses sur la pathophysiologie et l'étiologie de la DI dans l'HF, mais les mécanismes suggérés comprennent un apport alimentaire en fer insuffisant, des interactions médicamenteuses, des pertes sanguines gastro-intestinales (occultes) dues aux médicaments antiplaquettaires et aux anticoagulants, et un piégeage du fer induit par l'hepcidine en raison d'une inflammation chronique de bas grade.
• l'ID semble être plus fréquente chez les femmes que chez les hommes atteints d'HF, mais les facteurs à l'origine de cette différence entre les sexes sont inconnus (1,2)
• contrairement à l'opinion traditionnelle, les conséquences délétères de la DI dans le syndrome de l'HF sont indépendantes de l'anémie et d'autres facteurs de confusion importants (par exemple, l'âge, la gravité de la maladie, la fonction rénale) (3)

Les effets de l'ID dans l'insuffisance cardiaque ont été étudiés dans l'étude BIOSTAT-CHF (1) :

• les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque ou présentant une aggravation de l'insuffisance cardiaque en ambulatoire étaient éligibles s'ils avaient une FEVG <= 40 % ou un BNP > 400 ng/L ou un NT-proBNP >2000 ng/L
• les patients éligibles devaient recevoir un traitement de l'HF sous-optimal basé sur des preuves. Les médecins ont été encouragés à augmenter la dose d'IECA, d'ARA et/ou de bêta-bloquants dans les 3 mois suivant l'inclusion. Le sérum pour l'analyse du statut en fer était disponible chez 2357 des patients BIOSTAT-CHF. Le suivi médian était de 21 mois. La DI a été définie comme une saturation de la transferrine (TSAT) <20%, la TSAT étant calculée comme suit : [72,17 * fer (mg/dL)]/transferrine (mg/dL).

Résultats et conclusions de l'étude (1) :

• dans une large cohorte de patients souffrant d'une HF aggravée, le sexe féminin, un apport protéique estimé plus faible, une fréquence cardiaque plus élevée, la présence d'œdèmes périphériques et d'orthopnée, des antécédents de maladie rénale, une hémoglobine plus faible, une CRP plus élevée, une albumine sérique plus faible et l'utilisation d'antiplaquettaires ont été identifiés comme des déterminants indépendants de l'ID, de manière similaire pour les deux sexes.
• les données suggèrent que l'étiologie de la DI dans l'aggravation de l'HF est multifactorielle et peut impliquer une combinaison de réduction de l'absorption du fer, d'altération du stockage du fer et de perte de fer
• les conséquences pronostiques négatives de la DI sont indépendantes de ces facteurs prédictifs
• un profil de biomarqueurs dans lequel les marqueurs pro-inflammatoires semblent être régulés à la hausse a été trouvé chez les patients souffrant de DI.

Effets bénéfiques d'une thérapie intraveineuse à long terme à base de carboxymaltose ferrique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique et de carence en fer :

• CONFIRM-HF (3) est un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, auquel ont participé 304 patients ambulatoires souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique avec une fraction d'éjection du ventricule gauche <=45%, des peptides natriurétiques élevés et une carence en fer (ferritine <100 ng/ml ou 100-300 ng/ml si la saturation de la transferrine est <20%).
  • les patients ont été randomisés 1:1 pour un traitement par fer i.v., sous forme de carboxymaltose ferrique (FCM, n= 152) ou un placebo (solution saline, n = 152) pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes (6MWT) entre le début de l'étude et la semaine 24.
  • Le traitement par la FCM a prolongé de manière significative la distance du 6MWT à la semaine 24 (différence FCM vs. placebo : 33 ± 11 m, P = 0.002). L'effet du traitement par le FCM a été constant dans tous les sous-groupes et s'est maintenu jusqu'à la semaine 52 (différence FCM vs. placebo : 36 +/- 11 m, P < 0.001)
  • Les auteurs de l'étude ont conclu que le traitement des patients symptomatiques atteints d'HF et présentant une carence en fer par le FCM sur une période d'un an a entraîné une amélioration durable de la capacité fonctionnelle, des symptômes et de la qualité de vie et peut être associé à une réduction du risque d'hospitalisation pour aggravation de l'HF.
• AFFIRM-AHF (4) était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui incluait des patients hospitalisés pour une HF aiguë, une FEVG < 50 % et une carence en fer entre le 21 mars 2017 et le 30 juillet 2019.
  • Le résultat principal était un composite du nombre total d'hospitalisations pour HF et de décès CV jusqu'à 52 semaines après la randomisation. Les résultats secondaires comprenaient le composite des hospitalisations CV totales et des décès CV, des hospitalisations HF totales, des décès CV, des hospitalisations CV totales, du délai avant la première hospitalisation HF ou le premier décès CV, et des jours perdus en raison d'une hospitalisation HF ou d'un décès CV. Le suivi a duré 52 semaines
  • L'événement principal a été observé 293 fois chez 558 patients traités par le FCM contre 372 fois chez 550 patients recevant le placebo (RR 0,79, IC à 95 % : 0,62-1,01, P=0,059). L'effet du FCM était cohérent dans les sous-groupes préspécifiés et indépendant de l'âge, de l'anémie et des niveaux de NT-proBNP.
  • Les auteurs de l'étude ont conclu que les patients souffrant d'une carence en fer hospitalisés pour une HF aiguë et traités par le FCM IV étaient moins souvent hospitalisés pour une HF que ceux recevant un placebo. Le traitement par FCM n'a pas eu d'effet sur la mortalité CV
    
    
• Étude IRONMAN (5)
  • après 2,7 ans de suivi, l'ECR a montré que l'administration de dérisomaltose ferrique par voie intraveineuse n'était pas associée à un risque plus faible d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès cardiovasculaire par rapport au traitement habituel (n=1869, 22,4 contre 27,5 événements/100 années-patients ; RR 0,82 ; 95 % CI 0,66 à 1,02 ; p = 0,070).

Les patients atteints d'IRC présentent un risque élevé de développer (6)

• l'essai PIVOTAL (7) a montré qu'un traitement par fer IV à forte dose administré de manière proactive, comparé à un traitement par fer IV à faible dose administré de manière réactive, diminuait la survenue d'événements d'HF primaires et récurrents chez les adultes hémodialysés.

Une analyse génératrice d'hypothèses suggère que l'anémie ou le TSAT < 20 % avec une ferritine > 100 µg/L pourrait identifier les patients souffrant d'insuffisance cardiaque qui tirent un plus grand bénéfice du fer intraveineux (7).

Référence :

1. Van der Wal M et al. Iron deficiency in worsening heart failure is associated with reduced estimated protein intake, fluid retention, inflammation, and antiplatelet use. Eur Heart J 2019 ehz680, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz680
2. Van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall IC. Anémie et carence en fer dans l'insuffisance cardiaque : mécanismes et approches thérapeutiques. Nature Rev Cardiol. 2011;8:485-493
3. Poninkowski P et al.Effets bénéfiques d'une thérapie intraveineuse à long terme avec du carboxymaltose ferrique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique et de carence en fer.Eur Heart J. 2015 Mar 14 ; 36(11) : 657-668
4. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure : a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial Lancet 2020;396:1895-1904. doi : 10.1016/S0140-6736(20)32339-4. Epub 2020 Nov
5. Kalra PR et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN) : an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet 5 novembre 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9
6. Rangaswami J, McCullough PA. Insuffisance cardiaque dans l'insuffisance rénale terminale : physiopathologie, diagnostic et stratégies thérapeutiques. Semin Nephrol 2018;38:600-17
7. Jhund PS, Petrie MC, Robertson M et al. Heart Failure Hospitalization in Adults Receiving Hemodialysis and the Effect of Intravenous Iron Therapy JACC Heart Fail. 2021 Jul;9(7):518-527. doi : 10.1016/j.jchf.2021.04.005.
8. Cleland JGF et al. the IRONMAN Study Group, Intravenous iron for heart failure, iron deficiency definitions, and clinical response : the IRONMAN trial, European Heart Journal, 2024 ; ehae086, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae086.