Hépatotoxicité associée au traitement par les statines

• ALT > 3 x la limite normale
  • Lors d'essais contrôlés par placebo comparant des doses de 10 à 40 mg de simvastatine, de lovastatine, de fluvastatine, d'atorvastatine et de pravastatine à un placebo, l'incidence de l'élévation de l'ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale a été de 1,3 % avec les médicaments testés et de 1,1 % avec le placebo, sans aucun cas d'insuffisance hépatique (1).
    
    
• incidence de l'hépatotoxicité grave
  • L'hépatotoxicité grave est rare, quelques cas d'insuffisance hépatique associés à l'utilisation de statines ont été signalés à la FDA entre 1987 et 2000, soit environ un cas par million d'années-personnes d'utilisation.
    • Cependant, l'apparition d'une d'insuffisance hépatique aiguë (IHA) supposée être causée par les statines est bien inférieure à ce que l'on considère aujourd'hui comme le taux de base d'IHA idiopathique dans la population générale - on estime que le taux d'IHA idiopathique est de 0,5 à 1,0 cas par million, et que l'incidence de l'IHA possiblement induite par les statines est de 0,2 cas par million aux États-Unis (2)
      • aucune image cohérente de biopsie du foie résultant d'une éventuelle lésion médicamenteuse liée aux statines n'est apparue, et il n'existe aucun rapport de porteurs chroniques de lésions hépatiques induites par les statines.
        
        
• l'utilisation de statines en cas de maladie du foie
  • la cirrhose décompensée, l'insuffisance hépatique aiguë et l'aggravation de la maladie biliaire obstructive restent des contre-indications au traitement par statines - toutefois, de faibles doses de statines peuvent être utilisées avec une surveillance attentive en cas de cirrhose compensée, de maladie hépatique chronique et de maladie biliaire obstructive partielle (2)
    • les statines peuvent être utilisées en toute sécurité chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique ou de NASH et même une consommation d'alcool légère à modérée (jusqu'à 1 à 2 verres par jour) n'est pas une contre-indication à leur utilisation.
    • Hépatite C
      • il existe des preuves de l'utilisation sûre des statines chez les patients atteints d'hépatite C (3)
        • il a été démontré que la ffluvastatine a une activité anti-VHC chez les porteurs chroniques du VHC chez qui le traitement par peginterféron/ribavirine a échoué (4).

Toxicité hépatique des différentes statines (5)

• atorvastatine
  • L'hépatotoxicité liée à l'atorvastatine a été associée à un schéma mixte de lésions hépatiques survenant généralement plusieurs mois après le début du traitement (6).
  • un cas d'hépatite auto-immune sous-jacente apparemment révélée par l'atorvastatine a été rapporté (6)
  • une cholestase prolongée a été rapportée après l'utilisation de l'atorvastatine (5,6)
• simvastatine
  • L'hépatotoxicité de la simvastatine serait due à des interactions médicamenteuses.
    • plusieurs rapports de cas impliquant l'amiodarone
    • des rapports de cas décrivent également une hépatotoxicité lorsque la simvastatine est utilisée conjointement avec le flutamide et le diltiazem
• pravastatine, rosuvastatine et fluvastatine
  • pravastatine
    • a provoqué une cholestase intrahépatique aiguë
      • la toxicité hépatique est apparue dans les deux mois qui ont suivi l'instauration du médicament et s'est résorbée dans les deux mois qui ont suivi l'arrêt du traitement
      • la pravastatine est perçue comme étant moins hépatotoxique que les autres statines
        • en raison de son métabolisme non basé sur le CYP et de sa nature hydrophile.
  • rosuvastatine
    • déclenche une hépatite de type auto-immune similaire à celle de l'atorvastatine.
  • la fluvastatine, contrairement à de nombreuses autres statines, est métabolisée par le cytochrome P450 2C9 au lieu du CYP3A4
    • l'incidence des élévations des paramètres biochimiques hépatiques est similaire à celle de la classe dans son ensemble, bien que les études initiales aient révélé un taux plus faible d'élévation des enzymes hépatiques dans la population de contrôle.

Référence :

• 1) Law MR et al. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke : systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423
• 2)Sikka P et al. Statin Hepatotoxicity : Is it a Real Concern ? Heart Views. 2011 Jul;12(3):104-6.
• 3) Madhoun MF, Bader T. Statins improve ALT values in chronic hepatitis C patients with abnormal values. Dig Dis Sci 2010;55:870-1.
• 4) Bader T et al. La fluvastatine inhibe la réplication de l'hépatite C chez l'homme. Am J Gastroenterol 2008;103:1383-9.
• 5) Bhardwaj SS, Chalasani N. Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007 Aug;11(3):597-613, vii.
• 6) Merli M et al. Atorvastatin-induced prolonged cholestasis with bile duct damage.Clin Drug Investig. 2010;30(3):205-9.