Essai de réduction des événements cardiovasculaires avec l'intervention de l'Icosapent éthyl (REDUCE-IT)

REDUCE-IT

Les patients présentant des taux élevés de triglycérides ont un risque accru d'événements ischémiques. Icosapent ethyl, un ester éthylique de l'acide eicosapentaénoïque hautement purifié, abaisse les taux de triglycérides, mais des données sont nécessaires pour déterminer ses effets sur les événements ischémiques.

• un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire établie ou souffrant de diabète et d'autres facteurs de risque, qui avaient reçu un traitement par statine et qui présentaient un taux de triglycérides à jeun de 135 à 499 mg par décilitre (1,52 à 5,63 mmol par litre) et un taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité de 41 à 100 mg par décilitre (1,06 à 2,59 mmol par litre).
• les patients ont été répartis au hasard pour recevoir 2 g d'icosapent éthyl (l'icosapent éthyl ou acide éthyl eicosapentaénoïque est un dérivé synthétique de l'acide gras oméga-3 eicosapentaénoïque) deux fois par jour (dose quotidienne totale de 4 g) ou un placebo. Le critère d'évaluation principal était un composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal, de revascularisation coronarienne ou d'angor instable.
• le principal critère d'évaluation secondaire était un composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal.
  
  
• au total, 8179 patients ont été recrutés (70,7 % pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires) et ont été suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans
  • les patients ont été enrôlés principalement dans le cadre de la prévention secondaire (71 %), et près de 60 % d'entre eux étaient diabétiques
  • au départ
    • les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) étaient bien contrôlés chez les patients (valeur médiane, 1,94 mmol par litre [75,0 mg par décilitre]), et les taux de triglycérides étaient légèrement élevés (valeur médiane, 2,44 mmol par litre, [216,0 mg par décilitre])
  • un événement primaire est survenu chez 17,2 % des patients du groupe icosapent éthyl, contre 22,0 % des patients du groupe placebo (rapport de risque, 0,75 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,68 à 0,83 ; P<0,001) ; les taux correspondants du principal critère d'évaluation secondaire étaient de 11,2 % et 14,8 % (rapport de risque, 0,74 ; IC à 95 %, 0,65 à 0,83 ; P<0,001)
    • un risque inférieur de 25 % dans le groupe icosapent ethyl
  • les taux d'autres paramètres ischémiques, évalués selon un schéma hiérarchique préspécifié, étaient significativement plus faibles dans le groupe icosapent éthyl que dans le groupe placebo, y compris le taux de décès cardiovasculaire (4,3 % contre 5,2 % ; rapport de risque, 0,80 ; IC à 95 %, 0,66 à 0,98 ; P=0,03)
  • un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe icosapent éthyl que dans le groupe placebo a été hospitalisé pour fibrillation ou flutter auriculaire (3,1 % contre 2,1 %, P=0,004)
    • des événements hémorragiques graves sont survenus chez 2,7 % des patients du groupe icosapent éthyl et chez 2,1 % des patients du groupe placebo (P=0,06).
      
      
• Les auteurs de l'étude ont conclu que "...parmi les patients présentant des niveaux élevés de triglycérides malgré l'utilisation de statines, le risque d'événements ischémiques, y compris de décès cardiovasculaire, était significativement plus faible chez ceux qui ont reçu 2 g d'icosapent éthyl deux fois par jour que chez ceux qui ont reçu le placebo".

Commentaire :

• L'étude REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial), dans laquelle 8179 patients à haut risque présentant des taux élevés de triglycérides et recevant un traitement par statines ont été répartis au hasard pour recevoir 2 g d'icosapent éthyl deux fois par jour ou un placebo contenant de l'huile minérale, a été réalisée dans le cadre de l'étude REDUCE-IT.
  • les patients ont été recrutés principalement dans le cadre de la prévention secondaire (71 %), et près de 60 % d'entre eux étaient diabétiques
  • après un suivi médian de 4,9 ans, le critère principal d'efficacité (un composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal, de revascularisation coronarienne ou d'angor instable dans une analyse temps-événement) a été rapporté chez 22,0 % des patients du groupe placebo et chez 17,2 % des patients du groupe icosapent ethyl - un risque inférieur de 25 % dans le groupe icosapent ethyl
  • le risque du critère d'évaluation secondaire clé préspécifié (un composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal dans une analyse temps-événement) était également plus faible dans le groupe icosapent éthyl.
  • les tests statistiques hiérarchiques ont permis de déduire des effets cohérents sur tous les points finaux individuels, à l'exception du décès, quelle qu'en soit la cause
• les taux de triglycérides, de cholestérol LDL et de cholestérol non HDL dans le groupe placebo ont augmenté respectivement de 2,2 %, 10,9 % et 10,4 % à 1 an, et les taux d'apolipoprotéine B et de protéine C-réactive ont augmenté respectivement de 7,8 % et 32,3 % à 2 ans.
  • Cela pourrait signifier que les effets cardiovasculaires réels de l'icosapent éthyl pourraient être inférieurs à ceux observés dans cet essai, bien qu'une analyse post hoc ait suggéré un bénéfice similaire en ce qui concerne les événements cardiovasculaires indésirables majeurs, indépendamment de l'augmentation du taux de cholestérol LDL dans le groupe placebo.
    
    
• les résultats rapportés par Bhatt et al. sont similaires à ceux de la Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), un essai ouvert (2)
  • L'étude JELIS a montré que le risque d'événements cardiovasculaires majeurs était inférieur de 19 % dans le cas d'un traitement par statine associé à 1,8 g d'acide eicosapentaénoïque par jour, par rapport à un traitement par statine seule.
    
    
• les bénéfices cardiovasculaires d'icosapent ethyl ont été plus importants que ce que l'on aurait pu prédire sur la base des changements dans les niveaux de triglycérides
  • la réduction médiane observée de 0,36 mmol par litre (14 mg par décilitre) du taux de cholestérol des lipoprotéines de non haute densité (HDL) par rapport à la valeur de référence avec icosapent ethyl devrait se traduire par une réduction du risque d'événements cardiovasculaires de seulement 6 à 8 % - et non de 25 % comme cela a été observé dans le cadre de l'étude REDUCE-IT
  • Les résultats étaient également similaires, que le taux de triglycérides soit normal ou non.
  • les résultats de l'étude REDUCE-IT vont à l'encontre de la théorie selon laquelle l'abaissement du taux de triglycérides réduit en soi le risque cardiovasculaire
    • l'hypothèse selon laquelle la réduction du taux de triglycérides est une approximation des effets métaboliques de l'acide eicosapentaénoïque
      • la séparation des courbes de Kaplan-Meier à 2 ans est cohérente avec un mécanisme médié par les lipoprotéines et moins avec un mode d'action antithrombotique ou anti-inflammatoire.

Un essai contrôlé randomisé (n=3884 âgés de 20 à 79 ans souffrant d'une maladie coronarienne chronique) a montré que l'ajout d'icosapent éthyl à une statine entraînait un risque numériquement plus faible d'événements cardiovasculaires par rapport au groupe témoin, sans que cela ne soit statistiquement significatif (9,1 % vs 12,6 %, HR 0,79, 95%CI 0,62-1,00 ; P=0,055) (3) :

• le traitement consistait en 1800 mg d'acide eicosapentanoïque (EPA) hautement purifié par jour (icosapent ethyl), soit 900 mg deux fois par jour ou 600 mg trois fois par jour après les repas, ou le contrôle. Les patients des deux groupes ont reçu des statines prescrites par leur médecin traitant.
• Le critère d'évaluation principal était un composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral, d'angine instable nécessitant une hospitalisation urgente et une revascularisation coronaire, et de revascularisation coronaire, sur une période médiane de 5 ans.

Référence :

1. Bhart DL et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia.N Engl J Med. 2018 Nov 10.
2. Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS) : a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-1098.
3. Myauchi K et al. Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA). Circulation 2024 ; 150 (6).