Justification de l'utilisation des statines en prévention primaire : un essai d'intervention évaluant la rosuvastatine (étude JUPITER)

• Résumé :
  • L'essai JUPITER a recruté des sujets sains qui ne présentaient pas un taux de cholestérol élevé, selon les critères conventionnels.
    • le critère d'entrée, à savoir un taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) inférieur à 130 mg par décilitre (3,4 mmol par litre), est inférieur au seuil actuellement recommandé pour l'instauration d'un traitement pharmacologique en prévention primaire, bien qu'un traitement à ce niveau soit indiqué chez les patients atteints d'une maladie coronarienne clinique ou d'un diabète
    • dans l'étude JUPITER, un taux de protéine C-réactive à haute sensibilité de 2,0 mg par litre ou plus était un critère d'entrée supplémentaire pour identifier les sujets à haut risque.
      
      • l'issue primaire était la survenue d'un premier événement cardiovasculaire majeur, défini comme un infarctus du myocarde non fatal, un accident vasculaire cérébral non fatal, une hospitalisation pour angor instable, une procédure de revascularisation artérielle ou un décès confirmé de cause cardiovasculaire.
      • L'essai, qui portait sur près de 18 000 patients, a été interrompu après seulement 1,9 des 4 années de suivi prévues, lorsque le comité de surveillance des données et de la sécurité a constaté une réduction significative du critère d'évaluation principal chez les participants recevant de la rosuvastatine (142 événements principaux, contre 251 dans le groupe placebo ; rapport de risque, 0,56 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,46 à 0,69).
        • une réduction similaire a été observée dans une combinaison de résultats difficiles plus importants : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d'origine cardiovasculaire (83 événements dans le groupe rosuvastatine contre 157 dans le groupe placebo ; rapport de risque, 0,53 ; IC à 95 %, 0,40 à 0,69).
        • Les auteurs ont conclu que :
          • chez les personnes apparemment en bonne santé, sans hyperlipidémie mais présentant des taux élevés de protéine C-réactive de haute sensibilité, la rosuvastatine a réduit de manière significative l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs.
• Détails de l'essai Jupiter
  
  • L'augmentation des niveaux du biomarqueur inflammatoire protéine C-réactive à haute sensibilité prédit des événements cardiovasculaires.
    • les algorithmes de traitement actuels pour la prévention des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et des décès d'origine cardiovasculaire recommandent le traitement par statines aux patients souffrant d'une maladie vasculaire établie, d'un diabète et d'une hyperlipidémie manifeste
      • cependant, la moitié des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux surviennent chez des hommes et des femmes apparemment en bonne santé dont le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) est inférieur aux seuils actuellement recommandés pour le traitement
      • la mesure de la protéine C-réactive à haute sensibilité, un biomarqueur inflammatoire qui prédit de manière indépendante les événements vasculaires futurs, améliore la classification globale du risque, quel que soit le taux de cholestérol LDL
        • il a déjà été démontré que le traitement par statine réduit les taux de protéine C-réactive de haute sensibilité et que chez les personnes en bonne santé, les patients atteints d'une maladie coronarienne stable et ceux souffrant d'un syndrome coronarien aigu, l'ampleur du bénéfice associé au traitement par statine est en partie corrélée avec le taux de protéine C-réactive de haute sensibilité atteint.
  • conception de l'essai :
    • 17 802 hommes et femmes apparemment en bonne santé, présentant un taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) inférieur à 130 mg par décilitre (3,4 mmol par litre) et un taux de protéine C-réactive de haute sensibilité égal ou supérieur à 2,0 mg par litre, ont été assignés de manière aléatoire à la rosuvastatine, à raison de 20 mg par jour, ou à un placebo, et ont été suivis jusqu'à la survenue du critère d'évaluation primaire combiné (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation artérielle, hospitalisation pour angor instable ou décès d'origine cardiovasculaire).
      • Les hommes âgés de 50 ans ou plus et les femmes âgées de 60 ans ou plus étaient éligibles à l'essai s'ils n'avaient pas d'antécédents de maladie cardiovasculaire et si, lors de la visite initiale de dépistage, ils présentaient un taux de cholestérol LDL inférieur à 130 mg par décilitre (3,4 mmol par litre) et un taux de protéine C-réactive de haute sensibilité égal ou supérieur à 2,0 mg par litre. Les autres critères d'inclusion étaient la volonté de participer à l'essai pendant toute sa durée, le consentement éclairé écrit et un taux de triglycérides inférieur à 500 mg par décilitre (5,6 mmol par litre).
        • les critères d'exclusion étaient l'utilisation antérieure ou actuelle d'un traitement hypolipidémiant, l'utilisation actuelle d'un traitement hormonal substitutif post-ménopausique, des signes de dysfonctionnement hépatique (un taux d'alanine aminotransférase supérieur à deux fois la limite supérieure de la plage normale), un taux de créatine kinase supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage normale, un taux de créatinine supérieur à 2,0 mg par décilitre (176.8 µmol par litre), un diabète, une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 190 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 100 mm Hg), un cancer dans les 5 ans précédant l'inscription (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau), une hypothyroïdie non contrôlée (un taux d'hormone stimulant la thyroïde supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale) et des antécédents récents d'abus d'alcool ou de drogues ou un autre état pathologique susceptible de compromettre la sécurité ou la bonne réalisation de l'étude. Étant donné qu'une hypothèse scientifique centrale de l'essai concerne le rôle de l'inflammation sous-jacente de bas grade, mise en évidence par des niveaux élevés de protéine C-réactive à haute sensibilité, les patients souffrant d'affections inflammatoires telles que l'arthrite sévère, le lupus ou les maladies inflammatoires de l'intestin ont été exclus, de même que les patients prenant des agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine ou des glucocorticoïdes oraux à long terme.
        • tous les sujets potentiellement éligibles ont été soumis à une phase de rodage de 4 semaines au cours de laquelle ils ont reçu un placebo. L'objectif de cette phase était d'identifier un groupe de participants volontaires et éligibles ayant fait preuve d'une bonne observance (définie comme la prise de plus de 80 % de tous les comprimés de l'étude) au cours de cet intervalle. Seuls les sujets ayant terminé avec succès la phase de rodage ont été inclus dans l'étude
    • Le résultat principal était la survenue d'un premier événement cardiovasculaire majeur, défini comme un infarctus du myocarde non fatal, un accident vasculaire cérébral non fatal, une hospitalisation pour angor instable, une procédure de revascularisation artérielle ou un décès confirmé de cause cardiovasculaire. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les composantes du critère d'évaluation primaire considérées individuellement - revascularisation artérielle ou hospitalisation pour angor instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d'origine cardiovasculaire - et le décès toutes causes confondues.
  • résultats de l'essai :
    • l'essai a été interrompu après un suivi médian de 1,9 an (maximum, 5,0). La rosuvastatine a réduit le taux de cholestérol LDL de 50 % et le taux de protéine C-réactive de 37 %.
    • les taux du critère d'évaluation principal étaient de 0,77 et 1,36 pour 100 années-personnes de suivi dans les groupes rosuvastatine et placebo, respectivement (rapport de risque pour la rosuvastatine, 0,56 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,46 à 0,69 ; P<0,00001)
      • des taux de 0,17 et 0,37 pour l'infarctus du myocarde (rapport de risque, 0,46 ; IC à 95 %, 0,30 à 0,70 ; P=0,0002), 0,18 et 0,34
      • pour l'AVC (rapport de risque, 0,52 ; IC à 95 %, 0,34 à 0,79 ; P=0,002), 0,41 et 0,77 pour la revascularisation ou l'angor instable (rapport de risque, 0,53 ; IC à 95 %, 0,40 à 0,70 ; P<0,00001), 0,45 et 0,85 pour le critère d'évaluation combiné de l'infarctus du myocarde, de l'AVC ou du décès de cause cardiovasculaire (rapport de risque, 0,53 ; IC à 95 %, 0,40 à 0,69 ; P<0,00001).
      • parmi les patients assignés à la rosuvastatine, le taux médian de cholestérol LDL à 12 mois était de 55 mg par décilitre (1,4 mmol par litre) (intervalle interquartile, 44 à 72 [1,1 à 1,9]), et le taux médian de protéine C-réactive à haute sensibilité était de 2,2 mg par litre (intervalle interquartile, 1,2 à 4,4).
        • lors de la visite à 12 mois, le groupe rosuvastatine, comparé au groupe placebo, présentait un taux médian de cholestérol LDL inférieur de 50 % (différence moyenne, 47 mg par décilitre [1,2 mmol par litre]), un taux médian de protéine C-réactive de haute sensibilité inférieur de 37 % et un taux médian de triglycérides inférieur de 17 % (P<0,001 pour les trois comparaisons).
          • les effets ont persisté pendant toute la durée de l'étude.
          • à 12 mois, le taux médian de cholestérol HDL était 4 % plus élevé dans le groupe rosuvastatine que dans le groupe placebo (P<0,001), mais cet effet n'était pas présent au moment de l'achèvement de l'étude (P=0,34)
      • au moment de la fin de l'étude (suivi médian, 1,9 ans ; suivi maximal, 5,0 ans), 142 premiers événements cardiovasculaires majeurs étaient survenus dans le groupe rosuvastatine, contre 251 dans le groupe placebo
        • les taux du critère d'évaluation primaire étaient de 0,77 et de 1,36 pour 100 années-personnes de suivi dans les groupes rosuvastatine et placebo, respectivement (rapport de risque pour la rosuvastatine, 0,56 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,46 à 0,69 ; P<0,00001)
      • la rosuvastatine a également réduit de manière significative l'incidence des décès toutes causes confondues
      • les effets ont été constants dans tous les sous-groupes évalués, y compris les sous-groupes habituellement considérés comme étant à faible risque, tels que les personnes ayant un score de risque de Framingham de 10 % ou moins, celles ayant un taux de cholestérol LDL de 100 mg par décilitre ou moins, celles ne présentant pas de syndrome métabolique et celles ayant un taux élevé de protéine C-réactive à haute sensibilité mais aucun autre facteur de risque majeur.
        • L'essai a également montré une forte réduction des événements cardiovasculaires grâce au traitement par statines chez les femmes et les populations noires et hispaniques, pour lesquelles les données sur la prévention primaire sont limitées.
      • le groupe rosuvastatine n'a pas connu d'augmentation significative de la myopathie ou du cancer, mais a connu une incidence plus élevée de diabète rapporté par le médecin
  • chez des personnes apparemment en bonne santé, sans hyperlipidémie mais présentant des taux élevés de protéine C-réactive de haute sensibilité, la rosuvastatine a réduit de manière significative l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs.

Remarques :

• La CRP comme test de dépistage pour identifier les patients à risque de maladie cardiovasculaire
  • Pour évaluer comment utiliser le test de la protéine C-réactive à haute sensibilité dans la pratique, il est important de comprendre comment les participants à l'étude JUPITER ont été sélectionnés.
    • 89 890 sujets ayant participé à une visite clinique semblent avoir été présélectionnés afin d'exclure ceux qui avaient déjà suivi un traitement hypolipidémiant, qui étaient diabétiques, dont le taux de créatinine sérique était élevé ou dont l'hypertension était mal contrôlée.
      • lors de la visite de dépistage, environ 80 % des sujets restants ont été exclus, la plupart en raison des taux de cholestérol LDL ou de protéine C-réactive de haute sensibilité. Pour comprendre qui pourrait bénéficier d'un dosage de la protéine C-réactive à haute sensibilité, il faudrait analyser en détail comment le risque cardiovasculaire estimé (et réel) des sujets dépistés change en fonction de leur taux de protéine C-réactive à haute sensibilité, en particulier par rapport aux seuils de risque généralement acceptés et dans des sous-groupes clés tels que les femmes.
• risque relatif :
  • les réductions du risque relatif obtenues grâce à l'utilisation de statines dans le cadre de l'étude JUPITER étaient clairement significatives
    • les essais antérieurs sur les statines (dont la plupart ont utilisé des critères de taux de cholestérol LDL pour le recrutement) ont généralement fait état d'une réduction de 20 % du risque vasculaire pour chaque réduction absolue de 1 mmol par litre (38,7 mg par décilitre) du taux de cholestérol LDL
      • aurait permis de prédire une réduction proportionnelle du nombre d'événements dans notre étude d'environ 25 %. Cependant, la réduction du risque observée dans l'étude JUPITER, dans laquelle le recrutement était basé sur des niveaux élevés de protéine C-réactive de haute sensibilité plutôt que sur des niveaux élevés de cholestérol LDL, était presque deux fois plus importante et a révélé un bénéfice relatif plus grand que celui trouvé dans la plupart des essais précédents sur les statines.
    • Cependant...les différences absolues de risque sont plus importantes sur le plan clinique que les réductions relatives de risque lorsqu'il s'agit de décider s'il convient de recommander un traitement médicamenteux, étant donné que les avantages absolus du traitement doivent être suffisamment importants pour justifier les risques et les coûts associés.
      • la proportion de participants ayant subi des événements cardiaques graves dans l'étude JUPITER a été réduite de 1,8 % (157 sujets sur 8901) dans le groupe placebo à 0,9 % (83 sujets sur 8901) dans le groupe rosuvastatine ; ainsi, 120 participants ont été traités pendant 1,9 an pour prévenir un événement.
• risque de diabète
  • taux d'hémoglobine glyquée et incidence du diabète significativement plus élevés dans le groupe rosuvastatine de l'étude JUPITER (3,0 % contre 2,4 % dans le groupe placebo ; P=0,01).

Référence :

• 1. Ridker PM et al. and the JUPITER Study Group Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein NEJM 2008
• 2. Editorial. Élargir l'orbite de la prévention primaire - Aller au-delà de JUPITER NEJM 2008.