Inclisiran

• L'inclisiran inhibe la synthèse de la PCSK9 dans les hépatocytes, contrairement à l'inhibition extracellulaire par les anticorps monoclonaux PCSK9 actuellement approuvés.
• L'inclisiran est un petit ARN interférent (siRNA) qui inhibe la traduction hépatique de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9), augmentant ainsi le nombre de récepteurs LDL sur les hépatocytes.
• La PCSK9 dirige le récepteur des LDL (LDLR) vers la dégradation par le lysosome.
• en raison de la diminution de la protéine PCSK9, une plus grande quantité de LDLR peut être recyclée vers la membrane hépatique pour l'absorption du LDL-C
  
  
• Dans l'étude ORION-9, 482 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (FH) ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg d'inclisiran sodique, soit un placebo correspondant administré au début de l'étude, 3 mois plus tard et ensuite tous les 6 mois pour un total de quatre doses. L'étude a montré une réduction moyenne du LDL-C ajustée au placebo de 47,9 % au critère d'efficacité primaire (jour 510) et une réduction moyenne du LDL-C de 44,3 % sur les 18 mois de l'étude (1).
  • L'inclisiran a montré une réduction significative du cholestérol total, du cholestérol à lipoprotéines de non haute densité (non-HDL-C), de l'apolipoprotéine B et des triglycérides et a été associé à une réduction de 18,6 à 25,6 % des taux de lipoprotéine(a) [LP(a)] (1,2).

L'inclisiran présente un profil de sécurité et de tolérabilité favorable

• les effets indésirables au site d'injection (tels que rougeur, ecchymose ou gonflement) ont été plus fréquents dans le groupe inclisiran que dans le groupe placebo, mais la plupart étaient légers et aucun n'était grave ou persistant (1,2,3).

Référence :

• Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med2020;382:1520-1530
• Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, Bisch JA, Richardson T, Jaros M, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP. Deux essais de phase 3 de l'inclisiran chez des patients présentant un taux élevé de cholestérol LDL. N Engl J Med 2020;382:1507-1519.
• Nishikido T, Ray KK. Inclisiran pour le traitement de la dyslipidémie. Expert Opin Investig Drugs 2018;27:287-294.