Syndrome d'adénocarcinomatose héréditaire

Le syndrome de Lynch, ou cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC), a été identifié pour la première fois il y a près d'un siècle comme une concentration familiale de cancers, notamment du côlon, de l'intestin grêle, de l'estomac, de l'endomètre, des voies urinaires hautes et de tumeurs sébacées de la peau.

Il n'y a pas de tendance à la polypose, d'où le nom de HNPCC.

Le syndrome de Lynch représenteenviron 2 % à 5 % de tous les cas de CCR (cancer colorectal) (1,2,3).

• Il s’agit du syndrome génétique le plus fréquent associé à une susceptibilité accrue au CCR

Caractéristiques du syndrome de Lynch

• Les personnes atteintes du syndrome de Lynch présentent un risque de 60 % à 80 % de développer un CCR, ainsi qu’un risque accru de cancers, notamment le cancer de l’endomètre
  • Le cancer de l'endomètre est la deuxième tumeur maligne la plus fréquente dans le syndrome de Lynch, avec un risque à vie compris entre 40 % et 60 % ; il survient souvent avant le CCR chez les femmes
  • Le syndrome de Lynch est également associé à un risque relatif accru de cancer de l’estomac, des ovaires, de l’intestin grêle, du pancréas, de l’uretère, du bassinet rénal, des voies biliaires et du cerveau
  • l’une des principales caractéristiques (phénotype) des porteurs du syndrome de Lynch est que le cancer se développe souvent à un âge plus précoce que dans la population générale
    • Par exemple, l’âge moyen d’apparition du cancer colorectal et du cancer de l’endomètre chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch est respectivement d’environ 44 et 48 ans, contre 65 ans pour les cancers colorectaux sporadiques et 60 ans pour les cancers de l’endomètre sporadiques dans la population générale
    • L’incidence des CCR synchrones (cancers primaires multiples survenant simultanément) et métachrones (cancers multiples survenant à intervalles) atteint jusqu’à 50 % chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch, contre un risque inférieur à 20 % chez les personnes atteintes d’un CCR sporadique
    • de plus, le CCR chez les patients atteints du syndrome de Lynch survient souvent dans le côlon droit ou proximal, contrairement à la prédominance des carcinomes sigmoïdiens/distaux observée dans la forme sporadique de la maladie
    • Les caractéristiques pathologiques du CCR associé au syndrome de Lynch comprennent souvent la présence de lymphocytes infiltrant la tumeur, des réactions de type maladie de Crohn, des cellules en anneau et un adénocarcinome mucineux. Ces caractéristiques pathologiques du syndrome de Lynch sont moins fréquentes dans le CCR sporadique et constituent souvent des signes d’alerte du syndrome de Lynch
    • Il existe une association controversée entre le syndrome de Lynch et le cancer du sein. Des études ont révélé que 50 % des cancers du sein survenant chez les porteurs de mutations du syndrome de Lynch présentaient une perte des protéines de réparation des mésappariements (3)

Le syndrome de Lynch est une maladie génétique causée par des mutations germinales ou des altérations de l’un des quatre gènes dits « de réparation des mésappariements » (MMR)

• Les gènes MMR sont essentiels au maintien de l’intégrité de l’ADN : ils détectent et corrigent les erreurs qui, si elles ne sont pas réparées, peuvent entraîner la formation de tumeurs et le développement d’un cancer
  • Les quatre gènes MMR impliqués dans le syndrome de Lynch sont MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2

Le syndrome de Lynch se transmet selon un mode de transmission mendélien autosomique dominant (AD), ce qui signifie que les personnes atteintes du syndrome de Lynch ont 50 % de chances de transmettre la mutation génétique à chacun de leurs enfants. Les personnes atteintes du syndrome de Lynch naissent avec un gène fonctionnant normalement (allèle de type sauvage) sur un chromosome et un gène muté sur l’autre chromosome

• malgré la présence dès la naissance d’une mutation génétique associée au syndrome de Lynch (appelée « premier coup »), le cancer ne se développe pas tant qu’il n’y a pas de perte de fonction (ou de mutation somatique acquise) sur le gène ou l’allèle chromosomique restant (deuxième coup)
  • cette mutation acquise est probablement due à une interaction gène-environnement et conduit à un « deuxième coup » qui désactive l’allèle de type sauvage restant. Le deuxième coup entraîne le développement d’un cancer en raison de la perte des mécanismes de réparation protecteurs des gènes MMR
  • La nécessité d’un deuxième coup explique pourquoi certaines personnes porteuses de la mutation génétique peuvent ne pas développer de cancers associés au syndrome de Lynch

Les personnes présentant un risque élevé de HNPCC devraient se voir proposer des coloscopies annuelles ou semestrielles à partir de 25 ans (4).

Les personnes atteintes du syndrome de Lynch présentent un risque élevé, sur l’ensemble de leur vie, de développer un CCR (15 % à 80 %), ainsi qu’une variété d’autres tumeurs malignes telles que les cancers de l’ovaire, du pancréas, de l’estomac, des voies biliaires, urothéliaux (uretère, bassinet rénal), adénomes des glandes sébacées, les kératoacanthomes et les cancers du cerveau (5,6)

Critères de dépistage du syndrome de Lynch

Les critères d’Amsterdam et de Bethesda sont souvent utilisés pour aider à déterminer qui pourrait bénéficier d’un conseil génétique et d’un dépistage du syndrome de Lynch (7) :

• Critères d’Amsterdam
  • Évaluation du risque de syndrome de Lynch sur la base des antécédents familiaux
  • les personnes ayant au moins trois proches chez qui un cancer associé au syndrome de Lynch a été diagnostiqué et qui remplissent tous les critères suivants présentent un risque de syndrome de Lynch :
    • (1) l’un des proches est un parent au premier degré (parent, frère, sœur ou enfant) des deux autres proches ;
    • (2) au moins deux générations successives sont touchées ; et
    • (3) au moins un membre de la famille a reçu un diagnostic de cancer avant l'âge de 50 ans
• Critères de Bethesda
  • évaluent le risque de syndrome de Lynch chez les personnes chez lesquelles un cancer colorectal a été diagnostiqué
  • les personnes sont à risque si elles
    • ont reçu un diagnostic de cancer colorectal ou utérin et ont moins de 50 ans
    • ont reçu un diagnostic de deuxième cancer colorectal ou d’un autre cancer associé au syndrome de Lynch (cancer de l’endomètre, de l’estomac, du pancréas, de l’intestin grêle, de l’ovaire, du rein, du cerveau, des uretères ou des voies biliaires)
    • ont moins de 60 ans et présentent, à l’examen microscopique, un cancer caractéristique du syndrome de Lynch
    • ont un parent au premier degré (parent, frère, sœur ou enfant) âgé de moins de 50 ans chez qui un cancer colorectal ou un autre cancer associé au syndrome de Lynch a été diagnostiqué
    • ont au moins deux parents au premier ou au deuxième degré (tante, oncle, nièce, neveu ou grand-parent) atteints d’un cancer colorectal ou d’un autre cancer lié au syndrome de Lynch, quel que soit leur âge

Références :

1. Douglas JA et al. Histoire et génétique moléculaire du syndrome de Lynch dans la famille G : un siècle plus tard. JAMA. 2 novembre 2005 ; 294(17) : 2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Ce que le médecin doit savoir sur le syndrome de Lynch : mise à jour. Oncology (Williston Park). Avril 2005 ; 19(4) : 455-63 ; discussion 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Cancers du sein associés au syndrome de Lynch : caractéristiques clinico-pathologiques d’une série de cas issues du registre familial du cancer du côlon. Clin Cancer Res. 1er avril 2010 ; 16(7) : 2214-24. Publication électronique du 9 mars 2010.
4. Pulse (2005) ; 65(14) : 55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. et Duraturo, F., 2022. Cancer colorectal héréditaire : état des lieux du syndrome de Lynch. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. et Boland, C.R., 2009. Revue du syndrome de Lynch : histoire, génétique moléculaire, dépistage, diagnostic différentiel et implications médico-légales. Clinical Genetics, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. Qu’est-ce que le syndrome de Lynch ? JAMA. Publié en ligne le 1er juin 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552.