La détection précoce du cancer permet d'identifier les tumeurs à un moment où la guérison est plus facile, où les résultats sont meilleurs et où le traitement peut être moins morbide.
Les paradigmes de dépistage efficaces n'existent que pour un petit sous-ensemble de cancers, se concentrent sur un seul type de cancer et ont une adoption et une conformité variables.
- L'utilisation de l'ADN libre de cellules tumorales circulantes (cfDNA) dans le sang pour détecter et localiser simultanément plusieurs types de cancer pourrait répondre à ce grand besoin non satisfait.
L'atlas du génomeL'étude Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA ; NCT02889978) a été conçue pour déterminer si le séquençage de l'ADNcf à l'échelle du génome, combiné à l'apprentissage automatique, pouvait détecter et localiser un grand nombre de types de cancer avec une spécificité suffisamment élevée pour être envisagé dans le cadre d'un programme de dépistage du cancer au sein de la population générale.
- pendant les travaux de découverte dans le cadre de la première sous-étude de la CCGA, séquençage au bisulfite du génome entier (WGBS) de la méthylation à l'échelle du génome a été plus performant que le séquençage séquençage du génome entier (WGS) et les approches de séquençage ciblé interrogeant les les variants du nombre de copies (CNV) et variants d'un seul nucléotide (SNV)/petites insertions et délétions, respectivement (1,2)
- en outre, le séquençage ciblé avec une classification basée sur les SNV a été significativement confondu par les éléments suivants hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP) (3) ; un tel test nécessiterait donc le séquençage simultané des globules blancs pour donner des résultats exacts.
- L'ADN méthylation est un processus biologique par lequel des groupes méthyles sont ajoutés à la molécule d'ADN.
- La méthylation peut modifier l'activité d'un segment d'ADN sans en changer la séquence. Lorsqu'elle est située dans le promoteur d'un gène, la méthylation de l'ADN méthylation agit généralement pour réprimer la transcription des gènes
- Liu et al rapportent les résultats de la deuxième sous-étude cas-témoins conçue pour développer, former et valider un test basé sur la méthylation pour la détection simultanée de plusieurs cancers à travers les stades ainsi que les tissus d'origine (TOO). tissu d'origine (TOO) en vue d'études de validation clinique et d'utilité (NCT03085888, NCT03934866) et d'une étude dont les résultats seront communiqués aux prestataires de soins de santé et aux patients (NCT04241796).
- une sous-étude prospective cas-témoins (à partir de NCT02889978 et NCT03085888) a évalué la performance de l'analyse ciblée de la méthylation de l'ADN libre de cellules circulantes (cfDNA) pour détecter et localiser de multiples types de cancer à tous les stades avec une spécificité élevée.
- Participants et méthodes : Les 6689 participants [2482 cancéreux (>50 types de cancer), 4207 non cancéreux] ont été divisés en ensembles d'entraînement et de validation.
- L'ADNcf du plasma a subi un séquençage au bisulfite ciblant un panel de >100 000 régions de méthylation informatives. Un classificateur a été développé et validé pour la détection du cancer et la localisation du tissu d'origine (TOO).
- Résultats de l'étude
- la performance était cohérente dans les ensembles d'entraînement et de validation
- dans la validation, la sa été de 99,3 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 98,3 % à 99,8 % ; taux de faux positifs (TFP) de 0,7 %].
- la sensibilité pour les stades I-III était de 67,3 % [IC : 60,7 % à 73,3 %]. (IC : 60,7 % à 73,3 %) dans un ensemble pré-spécifié de 12 types de cancer (anus, vessie, colon/rectum, œsophage, tête et cou, foie/diaphragme, poumon, lymphome, ovaire, pancréas, néoplasme plasmocytaire, estomac)qui représentent environ 63 % des décès par cancer aux États-Unis chaque année, et Le taux de détection était de 43,9 % (IC : 39,4 % à 48,5 %) pour tous les types de cancer.
- la détection augmente avec le stade: dans les types de cancer pré-spécifiés, la sensibilité était de
- 39% (IC : 27% à 52%) au stade I,
- 69% (IC : 56% à 80%) au stade II,
- 83% (IC : 75% à 90%) au stade IIIet
- 92% (IC : 86% à 96%) au stade IV
- dans tous les types de cancer La sensibilité
- était de 18% (IC : 13% à 25%) au stade I,
- 43 % (IC : 35 % à 51 %) au stade II,
- 81% (IC : 73% à 87%) au stade III,
- et 93% (IC : 87% à 96%) au stade IV
- Le TOO a été prédit dans 96% des échantillons présentant un signal de type cancéreux ; parmi ceux-ci, le tissu d'origine a été prédit. tissu d'origine (TOO) d'origine (TOO) était exacte dans 93 % des cas
- concluent les auteurs de l'étude :
- Le séquençage de l'ADNfc, qui s'appuie sur des schémas de méthylation informatifs, a permis de détecter plus de 50 types de cancer à tous les stades. Compte tenu de la valeur potentielle de la détection précoce des tumeurs malignes mortelles, il est justifié de poursuivre l'évaluation de ce test dans le cadre d'études prospectives à l'échelle de la population.
Remarques :
- Lui et al ont noté que l'étude CCGA a été conçue de manière à ce que les résultats puissent être généralisés et à minimiser les biais, un problème qui a affecté le domaine de la détection précoce.
- Cette étude a été réalisée en pré-spécifiant les analyses, en contrôlant les facteurs pré-analytiques (par exemple, l'âge, le sexe, l'emplacement du site) et en s'assurant que les données démographiques étaient comparables entre les groupes avec et sans cancer, en s'assurant que la distribution des stades et la méthode de diagnostic étaient cohérentes dans les ensembles de formation et de validation indépendants, en s'assurant que plusieurs types de cancer à tous les stades (y compris les stades précoces) étaient représentés de sorte que les classificateurs de cancer résultants ne soient pas confondus par des cohortes de comparaison inappropriées, et en s'assurant qu'il n'y avait pas d'effets spécifiques au site sur la performance des classificateurs.
- l'inclusion d'une grande cohorte non cancéreuse enrichie en conditions potentiellement confondantes a démontré avec certitude une spécificité élevée (c'est-à-dire la sécurité) qui peut être appropriée pour le dépistage au niveau de la population, en minimisant les dommages potentiels causés par les faux positifs
- la méthylation est plus performante que le WGS et les panels de mutations ciblées dans la détection des cancers et la localisation de la TOO pour un certain nombre de raisons
- la méthylation est plus répandue que les sites de mutation canonique généralement examinés dans les approches traditionnelles de biopsie liquide
- cette approche de méthylation ciblée a permis d'interroger environ 1 million de sites CpG informatifs sur les quelque 30 millions de CpG du génome qui peuvent être méthylés ou non méthylés
- a permis un séquençage plus approfondi de ces régions informatives par rapport au WGBS et peut surmonter les limites de coût et d'efficacité attendues des approches WGS ou WGBS
- bien que le WGS ait détecté des cancers à des fractions tumorales élevées, sa limite de détection était plus faible que celle d'une approche basée sur la méthylation
- la détection ciblée des mutations présente également une limite de détection plus faible et est sujette à des mutations très répandues chez les individus en raison de processus biologiques tels que le CHIP. Ainsi, contrairement à la méthylation, le séquençage ciblé a nécessité un séquençage simultané des GB pour obtenir de bonnes performances.
- les signaux épigénétiques reflètent intrinsèquement la différenciation des tissus et les états cancéreux malins, ce qui a probablement contribué à la forte détection du cancer et à la classification TOO.
- "La possibilité d'utiliser un test sanguin pour identifier un cancer non diagnostiqué, puis d'identifier avec un haut degré de précision le tissu d'origine (TOO), constitue un énorme progrès dans le dépistage du cancer. Cependant, les données de Lui et al révèlent une sensibilité de 43,9 % pour tous les cancers, c'est-à-dire que plus de la moitié des patients qui ont subi le test sanguin ET qui avaient un cancer n'ont PAS été identifiés par le test sanguin. La capacité du test sanguin à identifier les cancers non diagnostiqués augmente avec le stade du cancer. La spécificité du test sanguin était très élevée (99,3 %), c'est-à-dire que si un test sanguin était positif, il était très probable que le patient ait un cancer.
- La technologie qui sous-tend le test est basée sur l'apprentissage automatique et la capacité du test à identifier les cancers non détectés pourrait donc devenir plus élevée que les 43,9 % actuels basés sur l'étude GRAIL en Angleterre. En conclusion, il s'agit d'une innovation très intéressante dans le domaine du dépistage du cancer mais, à l'heure actuelle, la sensibilité du test sanguin doit être prise en compte lorsqu'un clinicien discute du résultat du test sanguin avec un patient" (5).
Référence :
- Oxnard GR, Klein EA, Seiden MV, et al. Simultaneous multi-cancer detection and tissue of origin (TOO) localization using targeted bisulfite sequencing of plasma cell-free DNA (cfDNA). Ann Oncol. 2019;30(suppl 5):LBA77.
- Liu MC, Klein E, Hubbell E, et al. Plasma cell-free DNA (cfDNA) assays for early multi-cancer detection : the circulating cell-free genome atlas (CCGA) study. Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):500.
- Swanton C,Venn O, Aravanis A, et al. Prévalence de l'hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP) mesurée par un test de séquençage ultra-sensible : analyse exploratoire de l'étude Circulating Cancer Genome Atlas (CCGA). J Clin Oncol. 2018;36(suppl 15):12003
- Lui MC et al. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA. Ann Oncol. Jun;31(6):745-759. doi : 10.1016/j.annonc.2020.02.011. Epub 2020 Mar 30.
- Commentaire - Dr Jim McMorran (Rédacteur en chef, GPnotebook) 27 avril 2021