Génétique

La gravité du syndrome de l'X fragile augmente au fil des générations d'une famille touchée. C'est ce que l'on appelle l'anticipation génétique.

Le gène le plus souvent responsable est le FMR-1 (retard mental familial 1).

L'expression du gène FMR-1 (locus FRAXA) est perturbée par un grand nombre de répétitions trinuclotidiques (CGG). Le nombre de répétitions détermine le phénotype :

• normal - moins de 50 répétitions CGG
• prémutation - 50 à 230 répétitions
• mutation - centaines de répétitions

La prémutation ne nuit pas à l'intelligence mais est instable. Pendant l'ovogenèse, mais pas pendant la spermatogenèse, la prémutation peut s'étendre pour former la mutation complète.

Parmi les patients porteurs de la mutation complète :

• 80 % des hommes présentent un retard mental
• 20 % des hommes sont normaux et sont appelés "mâles transmetteurs".
• 30 % des femmes présentent un retard mental léger (sauf si le gène est hérité d'un mâle transmetteur, auquel cas la fille n'est pas affectée mais est obligatoirement porteuse).

Deux autres loci du syndrome de l'X fragile ont été découverts, tous deux causés par une expansion CGG/CCG :

• FRAXE
• FRAXF

Référence :

• 1) Annemieke, JMH. et al. (1991). Cell. 65, 905-14.
• 2) Knight, SJL. et al. (1993). Cell. 74, 127-134.
• 3) Parrish, JE. et al. (1994). Nature Genet. 8, 236-242.