Eosinophilie et asthme

L'asthme atopique représente environ 50 % des patients asthmatiques et probablement une proportion plus élevée chez les patients souffrant d'asthme sévère (1,2).

• On pense qu'un excès de lymphocytes de type Th2 et les cytokines interleukines (IL)-4, IL-5 et IL-13 qu'ils sécrètent sont impliqués dans l'asthme atopique.
  • ces cytokines sont responsables de l'élévation des taux d'immunoglobulines (Ig)E (IL-4 et IL-13), de l'éosinophilie (IL-5), de l'hypersécrétion de mucus et de l'hyperréactivité des voies respiratoires (deux conséquences probables de l'IL-13) (1,2)
  • Il convient de noter que un sous-groupe de patients asthmatiques présente une éosinophilie en l'absence d'étiologie allergique à leur asthme (3,4)
  • l'inflammation éosinophile est associée à des exacerbations fréquentes de l'asthme et à la sévérité de la maladie et est soutenue par l'activité biologique de l'IL-5 (2)
  • L'IL-5 est la cytokine la plus importante, non seulement pour le recrutement des éosinophiles, mais aussi pour la prolongation de leur survie dans les tissus.
  • L'IL-5 est produite par les éosinophiles, les mastocytes, les cellules Th2, les cellules tueuses naturelles, les cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2) et les cellules progénitrices CD34+.
    • joue un rôle essentiel dans la prolifération, la maturation, l'activation, le recrutement et la survie des éosinophiles
      
      
  • Les éosinophiles et les poumons
    • Les éosinophiles sont les cellules prédominantes de la réponse inflammatoire dans les poumons, contribuant grandement à deux événements majeurs : le remodelage et l'hyperréactivité des voies respiratoires.
    • l'inflammation persistante causée par les éosinophiles entraîne une détérioration constante des voies respiratoires
    • le processus de régénération n'est pas parfait
      • provoque une hypertrophie des muscles lisses, une hyperplasie des cellules de gobelet et un dépôt de protéines de la matrice extracellulaire, ce qui entraîne un épaississement de la membrane et une fibrose (5).
        
        
  • L'IL-5 est donc un régulateur essentiel de l'éosinophilie sanguine et tissulaire dans l'asthme éosinophile sévère. La présence concomitante d'une éosinophilie élevée dans le sang et les expectorations est corrélée à un mauvais contrôle de l'asthme et à une propension à l'exacerbation de l'asthme (6).

Le mépolizumab et le reslizumab ciblent la voie de signalisation de l'IL-5 et sont efficaces chez les patients atteints d'asthme éosinophile sévère avec ou sans allergies (3).

• tous deux sont des anticorps monoclonaux anti-IL-5
• il a été démontré qu'ils entraînaient tous deux une réduction marquée du nombre d'éosinophiles dans le sang (7).

Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé, afucosylé, qui cible le récepteur alpha de l'IL-5 (8)

• contrairement aux anticorps monoclonaux anti-IL-5, le benralizumab exerce son effet en provoquant une déplétion directe, rapide et presque complète des éosinophiles sanguins par le biais d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps renforcée, un processus apoptotique d'élimination des éosinophiles faisant intervenir les cellules tueuses naturelles (8).

Recommandations du NICE sur l'omalizumab, le mépolizumab, le reslizumab et le benralizumab (9,10,11,12)

L'omalizumab est recommandé comme option pour le traitement de l'asthme allergique sévère, persistant et confirmé à médiation IgE, en complément d'un traitement standard optimisé chez les personnes âgées de 6 ans et plus :

• qui ont besoin d'un traitement continu ou fréquent par corticostéroïdes oraux (défini comme 4 cures ou plus au cours de l'année précédente), et
• uniquement si le fabricant met l'omalizumab à disposition avec la remise convenue dans le cadre du programme d'accès des patients.

Reslizumab, en tant que traitement d'appoint, est recommandé comme option pour le traitement de l'asthme éosinophile sévère insuffisamment contrôlé chez l'adulte malgré un traitement d'entretien par corticostéroïdes inhalés à forte dose et un autre médicament, uniquement si :

• le nombre d'éosinophiles dans le sang est supérieur ou égal à 400 cellules par microlitre
• la personne a eu au moins 3 exacerbations sévères de l'asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques au cours des 12 derniers mois et
• la société fournit le reslizumab avec la remise convenue dans le cadre du programme d'accès des patients.
• à 12 mois :
  • arrêter le reslizumab si l'asthme n'a pas répondu de manière adéquate ou
  • poursuivre le reslizumab si l'asthme a répondu de manière adéquate et évaluer la réponse chaque année.

Le mépolizumab, en tant que traitement d'appoint, est recommandé comme option pour traiter l'asthme éosinophile réfractaire sévère, seulement si :

• il est utilisé pour les adultes qui ont accepté et suivi le plan de traitement standard optimisé et
• le nombre d'éosinophiles dans le sang a été enregistré comme étant égal ou supérieur à 300 cellules par microlitre
  • et que la personne a eu au moins 4 exacerbations nécessitant des corticostéroïdes systémiques au cours des 12 derniers mois, ou
  • a reçu des corticostéroïdes oraux continus d'au moins l'équivalent de 5 mg de prednisolone par jour au cours des 6 mois précédents
• ou le nombre d'éosinophiles dans le sang a été enregistré comme étant égal ou supérieur à 400 cellules par microlitre et
  • la personne a eu au moins 3 exacerbations nécessitant des corticostéroïdes systémiques au cours des 12 derniers mois (elle est donc également éligible au benralizumab ou au reslizumab).
• à 12 mois :
  • arrêter le mépolizumab si l'asthme n'a pas répondu de manière adéquate ou
  • continuer le mépolizumab si l'asthme a répondu de manière adéquate et évaluer la réponse chaque année.

Benralizumab, en tant que traitement d'appoint, est recommandé pour traiter l'asthme éosinophile sévère insuffisamment contrôlé chez l'adulte malgré un traitement d'entretien à base de corticostéroïdes inhalés à forte dose et de bêta-agonistes à longue durée d'action, uniquement si :

• la personne a accepté et suivi le plan de traitement standard optimisé et
• la numération des éosinophiles dans le sang a été enregistrée comme étant égale ou supérieure à 300 cellules par microlitre et
  • la personne a eu 4 exacerbations ou plus nécessitant des corticostéroïdes systémiques au cours des 12 derniers mois, ou a reçu des corticostéroïdes oraux continus d'au moins l'équivalent de 5 mg de prednisolone par jour au cours des 6 derniers mois (c'est-à-dire que la personne est éligible pour le mépolizumab) ou
• le nombre d'éosinophiles dans le sang a été enregistré à 400 cellules par microlitre ou plus avec 3 exacerbations ou plus nécessitant des corticostéroïdes systémiques au cours des 12 derniers mois (c'est-à-dire que la personne est éligible pour le reslizumab).
• à 12 mois :
  • arrêter le benralizumab si l'asthme n'a pas répondu de manière adéquate ou continuer le benralizumab si l'asthme a répondu de manière adéquate et évaluer la réponse chaque année.

Une réponse adéquate est définie comme suit

• une réduction cliniquement significative du nombre d'exacerbations sévères nécessitant des corticostéroïdes systémiques ou
• une réduction cliniquement significative de l'utilisation continue de corticostéroïdes oraux tout en maintenant ou en améliorant le contrôle de l'asthme.

Mépolizumab chez les enfants asthmatiques :

• Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial (MUPPITS-2 : essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupes parallèles).
  • L'étude MUPPITS-2 (n=335) a montré qu'au cours des 52 semaines de l'étude, le mépolizumab était associé à une réduction du taux d'exacerbation (0,96 contre 1,3, p= 0,027). Des effets indésirables ont été observés dans 29 % des cas contre 11 % dans le groupe placebo.

Directives australiennes concernant les anticorps monoclonaux (14) :

• quatre thérapies à base d'anticorps monoclonaux (benralizumab, mepolizumab, dupilumab et omalizumab) sont disponibles en Australie pour le traitement de l'asthme sévère chez les patients dont l'asthme n'est pas contrôlé malgré un traitement standard optimisé.

Points clés

• Le traitement par anticorps monoclonal est une option thérapeutique complémentaire pour réduire les poussées sévères et améliorer le contrôle des symptômes chez les patients atteints d'asthme allergique ou éosinophile sévère dont l'asthme n'est pas contrôlé malgré un traitement par corticostéroïdes inhalés à forte dose et par agonistes bêta2 à longue durée d'action.
• ces thérapies ciblent les voies inflammatoires qui activent les réponses immunitaires de type 2 conduisant à l'inflammation des voies respiratoires.
• les patients qui utilisent ces traitements doivent continuer à prendre leurs préventifs contenant des corticostéroïdes inhalés.
• après l'instauration du traitement par un spécialiste, les doses d'entretien peuvent être administrées dans le cadre des soins primaires, ou par le patient ou l'aidant, sous la supervision d'un spécialiste.
• Les thérapies par anticorps monoclonaux actuellement disponibles en Australie pour le traitement de l'asthme sévère sont généralement bien tolérées.
  • Les réactions au site d'injection font partie des effets indésirables les plus fréquents. Les réactions systémiques, y compris l'anaphylaxie, sont rares mais peuvent se produire.
• comme tous les patients asthmatiques, ceux qui utilisent des thérapies à base d'anticorps monoclonaux ont besoin d'un plan d'action écrit et à jour contre l'asthme.

Référence :

• Caruso M, Morjaria J, Emma R, et al. Biologic agents for severe asthma patients : clinical perspectives and implications. Intern Emerg Med2018 ; 13 : 155-176
• Fahy JV. L'inflammation de type 2 dans l'asthme - présente dans la plupart, absente dans beaucoup. Nat Rev Immunol 2015 ; 15 : 57-65.
• Farne HA, Wilson A, Powell C, et al. Les thérapies anti-IL5 pour l'asthme. Cochrane Database Syst Rev2017 ; 9 : CD010834
• Brusselle GG, Maes T et Bracke KR. Eosinophils in the spotlight : eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma (Les éosinophiles sous les projecteurs : inflammation éosinophile des voies respiratoires dans l'asthme non allergique). Nat Med2013 ; 19 : 977-979
• Chung KF. Médecine de précision dans l'asthme : relier les phénotypes aux traitements ciblés. Curr Opin Pulm Med 2018 ; 24 : 4-10.
• Chakir J., Shannon J., Molet S., Fukakusa M., Elias J., Laviolette M., Boulet L.P., Hamid Q. Airway remodeling-associated mediators in moderate to severe asthma : Effet des stéroïdes sur le TGF-beta, l'IL-11, l'IL-17 et l'expression du collagène de type I et de type III. J. Allergy Clin. Immunol. 2003;111:12931298. doi : 10.1067/mai.2003.1557
• Wang Y-H et Liu Y-J. Thymic stromal lymphopoietin, OX40-ligand, and interleukin-25 in allergic responses. Clin Exp Allergy 2009 ; 39 : 798-806.
• Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. MEDI-563, un AcM humanisé anti-IL-5 receptor alpha avec une fonction améliorée de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. J Allergy Clin Immunol 2010 ; 125 : 1344-1353
• NICE (avril 2013). Omalizumab pour le traitement de l'asthme allergique persistant sévère.
• NICE (octobre 2017). Reslizumab pour le traitement de l'asthme éosinophile sévère
• NICE (février 2021). Le mépolizumab pour le traitement de l'asthme éosinophile sévère
• NICE (mars 2019). Benralizumab pour le traitement de l'asthme éosinophile sévère
• Jackson DJ et al. Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):502-511.
• Conseil national de l'asthme - Australie. Monoclonal antibody therapy for severe asthma (consulté le 17 novembre 2022).