Thérapie de blocage des points de contrôle utilisant la mort programmée 1 (PD-1) et ses ligands (PD-L1/2)

L'exploitation du système immunitaire pour lutter contre le cancer est une avancée passionnante dans la thérapie du cancer du poumon

• l'immunité antitumorale peut être renforcée par une thérapie de blocage des points de contrôle, qui supprime les inhibitions/freins imposés au système immunitaire par la tumeur
  • la thérapie de blocage des points de contrôle avec des anticorps anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-1) / anti-ligand de mort programmée 1 (anti-PDL-1) entraîne une régression de la tumeur chez environ 25 % des patients atteints d'un cancer du poumon (1,2,3)
    
    
  • PD-1 est exprimé à la surface des macrophages activés, des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules NK et de certaines cellules myéloïdes, dont il inhibe la survie, la prolifération et la fonction par son interaction avec PD-L1 et L2.
    
  • des données suggèrent que le microenvironnement tumoral peut entraîner une régulation à la hausse de PD-1 sur les cellules T réactives à la tumeur et contribuer à altérer les réponses immunitaires antitumorales (4).
    
    
    • l'interaction de PD-1 avec ses ligands atténue les réponses immunitaires et protège les cellules tumorales de l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques, ce qui entraîne une évasion du système immunitaire
    • les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent des molécules co-inhibitrices, telles que PD-1/PD-L1, afin d'améliorer les réponses immunitaires antitumorales
  • les immunothérapies bloquant les points de contrôle sont ainsi nommées parce qu'elles suppriment le blocage imposé par des molécules telles que la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou le ligand de mort programmée 1 (PDL-1) sur les points de contrôle nécessaires à l'activité des lymphocytes T
    • la liaison de la mort programmée 1 (PD-1) avec ses ligands (PD-L1/2) transmet un signal co-inhibiteur dans les cellules T activées qui favorise l'épuisement des cellules T, conduisant à l'évasion immunitaire de la tumeur
    • les cellules transformées peuvent échapper à l'élimination du système immunitaire en diminuant l'expression des molécules de présentation de l'antigène et des molécules de co-stimulation ou en augmentant l'expression de molécules co-inhibitrices telles que la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1).
      
      
  • le nivolumab est le premier anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-1 de l'immunoglobuline G4 (IgG4) qui perturbe l'interaction du récepteur PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2 (5)
    • l'anticorps anti-PD-1 nivolumab a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du mélanome en 2014 et du carcinome rénal en 2015.

Tuberculose pulmonaire et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (6)

• Une étude du système de notification des événements indésirables de la FDA a révélé 74 cas de tuberculose pulmonaire associés aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI).
  • les auteurs recommandent d'identifier les facteurs de risque associés à la tuberculose pulmonaire liée aux ICIs afin d'améliorer la sécurité

Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et cardiotoxicité (7)

• les données de l'étude indiquent qu'environ 1 % des patients ont subi une cardiotoxicité induite par les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, la myocardite ayant un taux de mortalité de 38 %.
  

Référence :

1. Couzin-Frankel, J. Percée de l'année 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 ; 342 : 1432-1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-antibody in cancer. N Engl J Med. 2012 ; 366 : 2443-2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Understanding the function and dysfunction of the immune system in lung cancer : the role of immune checkpoints. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Les cellules T CD8 spécifiques de l'antigène tumoral infiltrant la tumeur expriment des niveaux élevés de PD-1 et sont fonctionnellement altérées. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab as Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitor for Targeted Immunotherapy in Tumor. J Cancer. 2017 Feb 10;8(3):410-416.
6. Zhu JPulmonary tuberculosis associated with immune checkpoint inhibitors : a pharmacovigilance study (tuberculose pulmonaire associée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire : une étude de pharmacovigilance). Thorax Published Online First : 11 March 2022. doi : 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Cardiotoxicity : A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. Publié en ligne le 22 août 2024.