Voorgesteld protocol voor onderzoek en verwijzing van een geïsoleerde asymptomatische verhoogde alkalische fosfatase bij een volwassene in de eerstelijnsgezondheidszorg

Een redelijke aanpak bij volwassenen met een geïsoleerd verhoogd serum alkalische fosfatase is een zorgvuldige medische en medicatiegeschiedenis en lichamelijk onderzoek (1-4)

• als patiënten asymptomatisch zijn maar een verhoogd alkalische fosfatasespiegel hebben waarvan de oorzaak onbekend is, moet de test op alkalische fosfatase worden herhaald met GGT om te bevestigen of het van de lever afkomstig is
• twee belangrijke bronnen van alkalische fosfatase zijn de lever en het bot, hoewel er ook intestinale en placentale isovormen bestaan. Verhoogingen kunnen fysiologisch of pathologisch zijn. Veel voorkomende oorzaken van verhoogde alkalische fosfatase (5):
  • fysiologisch
    • derde trimester van de zwangerschap
    • adolescenten, door botgroei
    • goedaardig, familiair
  • pathologisch
    • galwegobstructie
    • primaire galcirrose
    • primaire scleroserende cholangitis
    • door geneesmiddelen veroorzaakte cholestase, bijv. anabole steroïden
    • gemetastaseerde leverziekte
    • botziekte, bijvoorbeeld Pagets
    • hartfalen

Aanbevolen onderzoek voor geïsoleerde verhoogde alkalische fosfatase in de eerstelijnsgezondheidszorg (1):

• als dit nog niet is gebeurd, controleer dan de lever- en botprofielen om andere verhoogde indices uit te sluiten
  • basisonderzoeken voor een verhoogd alkalische fosfatase omvatten:
    • botprofiel
      • kan botisoenzym van alkalische fosfatase omvatten - niet algemeen beschikbaar
    • LFT's
    • GGT - een marker van cholestase en galwegaandoeningen
    • vitamine D - vitamine D-tekort kan de oorzaak zijn van een asymptomatisch verhoogd alkalische fosfatase
    • U+E's - renale osteodystrofie kan een verhoogde alkalische fosfatase veroorzaken
    • TFT's - kunnen in verband worden gebracht met een verhoging van alanine aminotransferase en alkalische fosfatase, die voornamelijk afkomstig is van botten, bij hyperthyreoïdie (2)
    • FBC, ESR, CRP - verhoogde ontstekingsmarkers duiden op oorzaken zoals een niet gediagnosticeerde maligniteit of metastatische ziekte.

Verhoogd lever alkalische fosfatase niveau: verhoogd serum alkalische fosfatase met verhoogde GGT

• Verhoogde GGT wijst eerder op een lever- dan op een botoorsprong voor verhoogde ALP-niveaus.
  • merk op dat bij sommige patiënten een verhoogd niveau zowel uit de lever als uit het bot afkomstig kan zijn (bijvoorbeeld bij uitgezaaide kanker), maar dat zij waarschijnlijk symptomen of een voorgeschiedenis van kanker hebben (3)
    
    
• als het ALP-serumniveau verhoogd is, maar minder dan 1,5 keer de bovenste referentielimiet, moet de test binnen 1-3 maanden herhaald worden (1,3)
  
  
• als de spiegel meer dan 1,5 keer de bovenste referentielimiet is of aanhoudend verhoogd is
  • dan
    • echografisch onderzoek van de lever om cholestase of een infiltratieve leverlaesie op te sporen - indien abnormaal, verwijzing voor hepatologie
    • meting van antimitochondriale antilichamen om primaire biliaire cirrose op te sporen - indien positief, verwijzing voor hepatologie
      
      
  • als deze tests normale resultaten opleveren en de serum alkalische fosfatase lager is dan 1,5 maal de bovenste referentielimiet
    • De patiënt moet binnen zes maanden klinisch op symptomen worden geëvalueerd.
      
      
  • als de alkalische fosfatase aanhoudend hoger is dan 1,5 maal de bovenste referentielimiet en echografisch onderzoek en serologie normale resultaten geven
    • verwijzing naar een hepatoloog voor het overwegen van een leverbiopsie en verdere specialistische beeldvorming

Verhoogde niet-hepatische alkalische fosfatasespiegel: verhoogde serumalkalische fosfatase maar normale GGT

• Een normaal GGT-serum geeft aan dat het verhoogde alkalische-fosfataseserum niet vanhepatische oorsprong is.
  • waarschijnlijke oorzaken zijn vitamine D-tekort, de botziekte van Paget (verhoogde incidentie vanaf 55 jaar, vooral bij 75-plussers) of groeispurts bij adolescenten
  • minder vaak voorkomende oorzaken zijn
    • bottumoren en genezende fracturen
    • hypercalciëmie van primaire hyperparathyreoïdie kan gemaskeerd worden door vitamine D-tekort - wordt zichtbaar na vitamine D-vervanging (3)

Als de vitamine D-spiegels binnen het normale bereik liggen en de serumalkalische fosfatasespiegel lager is dan 1,5 keer de bovenste referentielimiet, moet de patiënt geobserveerd blijven worden, met verder onderzoek als de patiënt symptomen ontwikkelt (3)

• onzekerheid of de afwezigheid van symptomen in aanwezigheid van niet-hepatische serumalkalische fosfatasespiegels hoger dan 1,5 maal de bovenste referentielimiet verder moeten worden onderzocht (3)
  • botscintigrafie kan echter worden overwogen bij patiënten die vitamine D-voldoende hebben om asymptomatische ziekte van Paget vast te stellen, aangezien dit een indicatie kan zijn voor actieve behandeling (3)

Samengevat (1):

• als de alkalische fosfatase < 1,5 bovengrens van normaal (ULN) is, dan
  • controleer opnieuw over 1-3 maanden
    
    
• als de alkalische fosfatase aanhoudend > 1,5 ULN * is, dan is dit een indicatie voor verder onderzoek.
  • dan is dit een indicatie voor verder onderzoek en verwijzing (indien onverklaard door bovenstaande onderzoeken)
    
    
• als alkalische fosfatase >3 ULN (eenmalige meting) dan is verwijzing en verder onderzoek geïndiceerd
  
  
• verwijzing naar tweedelijnszorg is geïndiceerd als alkalische fosfatase verhoogd is > 2 ULN (indien onverklaard door laboratoriumtests) **
  
  
• waarden tot 20% boven ULN zijn waarschijnlijk eerder statistische dan klinische 'afwijkingen'.
  

* Verschillende richtlijnen geven verschillende tijdsperioden voor wanneer een asymptomatische verhoogde alkalische fosfatase boven 1,5 x de bovengrens van normaal aanhoudend is: ofwel helemaal geen tijdsperiode (4), 3 maanden (5) of 6 maanden (1) - in mijn eigen klinische praktijk zou ik voorzichtig zijn en als een asymptomatische verhoogde alkalische fosfatase 2 maanden aanhoudt EN onderzoeken geen oorzaak hebben gevonden, zou ik advies van een expert inwinnen. Als een patiënt symptomatisch is geworden of andere abnormale leverfunctietests heeft, dan zou dit uiteraard een reden zijn om deskundig advies in te winnen. Ook als er een aanwijsbare oorzaak voor de verhoogde alkalische fosfatase is geïdentificeerd, wordt deze afhankelijk van de oorzaak op de juiste manier behandeld (6)

** Dit geeft aan dat als een asymptomatische alkalische fosfatase aanhoudend hoger is dan 2 x de bovengrens van normaal EN alle voorgestelde bloedtests (inclusief antimitochondriale antilichamen) negatief zijn, deskundig advies moet worden gevraagd.

Opmerkingen:

• als alkalische fosfatase verhoogd is bij een asymptomatische patiënt en serumbilirubine, levertransaminasen, creatinine, aangepast calcium, schildklierfunctie en bloedbeeld normaal zijn (2):
  • overweeg groeispurts bij adolescenten, zwangerschap bij vrouwen, drugs en leeftijdsgerelateerde verhogingen.
  • aangezien bot of lever de meest waarschijnlijke bronnen zijn, onderscheid maken door GGT te meten (verhoogd in lever) en dienovereenkomstig onderzoeken
  • voor levergevallen onderzoeken met abdominale echografie (cholestase en leverruimte-innemende laesie) en antimitochondriale antilichamen (primaire biliaire cirrose)
  • voor botgevallen vitamine D onderzoeken

Referentie:

1. Samenvattingen van klinische kennis (bekeken op 6/4/07). Hoe moet ik een geïsoleerde 'licht verhoogde' alkalische fosfatase bij een asymptomatische volwassene onderzoeken? www.cks.library.nhs.uk
2. Huang MJ, Liaw YF.Clinical associations between thyroid and liver diseases.J Gastroenterol Hepatol. 1995 mei-jun;10(3):344-50.
3. NHS Exeter Clinical Laboratory - Alkalische fosfatase (geraadpleegd op 1/9/19).
4. Shipman KE et al. Interpreting an isolated raised serum alkaline phosphatase level in an asymptomatic patient.BMJ. 2013 Apr 3;346:976
5. Stad en Hackney CCG. Abnormale leverfunctietesten (LFT's) bij volwassenen (bekeken op 1/9/19)
6. Persoonlijke mening - Dr Jim McMorran, hoofdredacteur GPnotebook (2/1/19 september)