Algoritme voor de behandeling van statine-intolerantie

Statines zijn de hoeksteen voor de preventie en behandeling van cardiovasculaire (CV) ziekten met een substantieel bewijs van vermindering van morbiditeit en mortaliteit. Raadpleeg het lipidenmanagementpad en gerelateerde NICE-richtlijnen (NG238, CG71) voor richtlijnen over het starten, titreren en monitoren van statinetherapie.

• In klinische onderzoeken werd vastgesteld dat statines over het algemeen goed werden verdragen (vaak met een bijwerkingenprofiel dat vergelijkbaar is met placebo), maar dit wordt niet weerspiegeld in de klinische praktijk, waar tot 75% van de mensen die met een statine beginnen binnen 2 jaar stopt met de behandeling.
• Stoppen met statinebehandeling wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op ernstige CV-gebeurtenissen en er is toenemende bezorgdheid dat artsen patiënten te snel als 'statine-intolerant' bestempelen. Stoppen met statines wordt inderdaad significant geassocieerd met negatieve berichtgeving in de media.

Afbeelding in modaal venster openen

• Definitie van statine-intolerantie
  
  • Intolerantie voor initiële statinebehandeling wordt door NICE gedefinieerd als de aanwezigheid van klinisch significante bijwerkingen die een onaanvaardbaar risico vormen voor de patiënt of die de therapietrouw kunnen verminderen.
  • Andere definitie: elk ongewenst voorval (AE) dat door de patiënt als onaanvaardbaar wordt beschouwd, en/of bepaalde laboratoriumafwijkingen die worden toegeschreven aan de behandeling met statines en die leiden tot stopzetting van de behandeling.
    
    
  • Statine-geassocieerde spiersymptomen (SAMS)
    • SAMS zijn een van de belangrijkste redenen om statine niet te gebruiken en/of te staken. Echter, niet al deze symptomen zouden moeten leiden tot het label 'statine-intolerantie', omdat ze mogelijk niet echt statine-gerelateerde spiertoxiciteit (SRM) zijn, zoals aangetoond door het verdwijnen na de-challenge en het terugkeren na een nieuwe-challenge.
      
      
  • Niet-statine gerelateerde musculoskeletale symptomen (niet-SGM)
    • Als patiënten symptomen rapporteren die niet typisch zijn voor SRM (bijv. asymmetrische verdeling, geen verbetering bij dechallenge ondanks normale CK), overweeg dan andere musculoskeletale aandoeningen, metabolisch, degeneratief of inflammatoir, bijv. vitamine D-tekort, polymyalgia rheumatica. Controleer botprofiel, vitamine D, CRP.
      
      
  • Overwegingen bij het starten van een statine om het risico op SRM te verminderen
    • Controleer de schildklier-, lever- en nierfunctie op baseline, mogelijke interacties met geneesmiddelen en vermijd de hoogste doses bij risicogroepen (zie "Risicofactoren" hieronder).
    • Vraag de persoon of hij/zij aanhoudende gegeneraliseerde onverklaarde spierpijn heeft gehad, al dan niet geassocieerd met eerdere lipidenverlagende therapie. Als dat het geval is, meet dan CK. Als de CK-niveaus > 4x ULN zijn, start dan niet met statine - onderzoek vereist.
    • CK niet meten als de persoon asymptomatisch is.
    • Waarschuw patiënten over AEs, met name spiersymptomen. Adviseer mensen die met een statine worden behandeld om medisch advies in te winnen als zij spiersymptomen (pijn, gevoeligheid of zwakte) ontwikkelen. Meet in dat geval de CK
      
      
  • Risicofactoren voor SRM en statine-intolerantie
    • Endogene factoren
      - Vrouwelijk geslacht
      - Hoge leeftijd (> 75 jaar)
      - Zwakheid (verminderde vetvrije lichaamsmassa)
      - Geschiedenis van spieraandoening of hoge CK
      - Verminderde nier- of leverfunctie
      - Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van intolerantie
      voor lipidenverlagende therapieën.
      - Hypothyreoïdie
      
      
    • Exogene factoren
      - Overmatig alcoholgebruik
      - Inspanning met hoge intensiteit
      - Uitdroging
      - Geneesmiddeleninteracties met statines
      (inclusief kruidengeneesmiddelen)
      - Vitamine D-tekort
      
      
  • Classificatie van statine-gerelateerde spiertoxiciteit (SRM)

Afbeelding in modaal venster openen

• SRM is een spectrum van myalgie tot ernstige myopathie
• SRM 0 - sluit behandeling met statine niet uit, overweeg verlaging van de startdosis
• SRM 1-3 behandelen volgens pad
• Wanneer SRM4 wordt vermoed, zonder bewijs van verminderde nierfunctie, de statinetherapie onmiddellijk staken en doorverwijzen voor poliklinische beoordeling. Beoordeel en behandel mogelijke bijdragende factoren en beoordeel opnieuw de noodzaak van een statine. Leefstijlaanpassingen intensiveren en alternatieve lipidenverlagende programma's overwegen.
• Als rhabdomyolyse (SRM5) wordt vermoed, onmiddellijk stoppen met statines, dringend doorverwijzen naar een klinische beoordeling en behandeling inclusief intraveneuze rehydratie indien nodig om de nierfunctie te behouden. Wacht niet op het meten van myoglobine in de urine. Behandel na herstel zoals bij SRM4
• Statine geïnduceerde necrotiserende autoimmune myositis (SINAM) (SRM6) moet worden vermoed bij patiënten met progressieve spierzwakte en voortdurende CK-verhoging ondanks statineafbouw. Vereist immunosuppressieve behandeling en vermijden van nieuwe blootstelling aan statines. De noodzaak van lipidenverlagende therapie opnieuw beoordelen - kan in aanmerking komen voor behandeling met een PCSK9-remmer (NICE TA 393, 394).
  
  

• Persoonlijke benadering om statine-intolerantie aan te pakken
  • Eerste consult
    • Wees u bewust van het "nocebo effect"* en "statine-terughoudendheid"**.
    • Versterk gezonde leefgewoonten (bijv. lichaamsbeweging, gewichtsvermindering)
    • Luister naar de zorgen van elke patiënt.
    • LDL-C doelen en strategieën om LDL-C/niet-HDL-C te verlagen uitleggen
    • Opties bespreken om LDL-C/niet-HDL-C te verlagen met voor- en nadelen.
    • De voordelen van statines uitleggen
    • Evalueren en identificeren van risicofactoren en aanpakken (bijv. interacties met geneesmiddelen)
    • Werk samen met patiënten om de beste opties en de volgende stap te bepalen en overeen te komen
    • (*) Nocebo-effect is een negatieve verwachting van de patiënt met betrekking tot een behandeling die leidt tot het melden van meer negatieve effecten, zelfs als ze een placebo krijgen voorgeschreven.
    • (**) Weerzin tegen statines is een houding van afkeer tegen het nemen van statines (vaak zonder voorafgaande blootstelling).
      
      
  • Follow-up
    • Volg het afgesproken plan op en ga in op eventuele problemen/zorgen
    • Adviseer patiënten om contact met u op te nemen als ze spiersymptomen ervaren - Voortdurende patiëntenvoorlichting en regelmatige evaluatie helpt bij het aanpakken van zorgen over de veiligheid van geneesmiddelen en onderstreept het belang van therapietrouw
      
      
  • Op statine gebaseerde benaderingen om spiersymptomen te beheersen
    • Kies voor een persoonsgerichte benadering zoals hierboven beschreven.
    • Therapie met een lagere dosis statine heeft de voorkeur boven geen statine
    • Pas een herhaalde "De-Challenge" - "Re-Challenge" benadering toe om vast te stellen of de symptomen worden veroorzaakt door een of meer statines en wat het beste statineschema is voor elke patiënt.
    • Overschakelen naar een andere statine of opnieuw uitdagen met dezelfde statine met een lagere dosis of frequentie (intermitterende doseringen)
    • Patiënten die statines niet dagelijks verdragen, kunnen om de dag of twee keer per week doseren.
    • Rosuvastatine en atorvastatine hebben een langere halfwaardetijd, waardoor ze op een niet-dagelijks regime kunnen worden gebruikt.
    • Toevoeging van ezetimibe aan een lagere dosis statine kan beter worden verdragen met een robuuste verlaging van LDL-C / niet-HDL-C.
    • Zodra een nieuw regime wordt verdragen, kan de dosis/frequentie langzaam worden verhoogd om de LDL-C / non-HDL-C doelen te bereiken met minimale of geen spierklachten. Het is belangrijk op te merken dat cardiovasculaire voordelen niet zijn bewezen voor alle bovenstaande benaderingen, maar elke vermindering van LDL-C / non-HDL-C is gunstig.
      
      

Opties voor LDL-C verlaging voor patiënten met echte statine-intolerantie

Als echte statine-intolerantie is bevestigd, overweeg dan:

• Start met ezetimibe 10 mg monotherapie en beoordeel respons op behandeling na 3 maanden. (2)
• Als dit het LDL-C niet voldoende onder controle houdt, gebruik dan een combinatie van ezetimibe 10 mg en empedonzuur 180 mg. (3)
• Als niet-HDL-C > 2,5 mmol/L blijft ondanks alle andere lipidenverlagende therapieën, overweeg dan injecteerbare therapieën - zoals alirocumab, evolocumab of inclisiran - door een nuchtere bloedtest te regelen en de geschiktheidscriteria te beoordelen. (4,5,6)

Referentie

1. Khatib R. Neely D. Pathway voor statine-intolerantie. Namens de klinische subgroep van AAC. Januari 2022. Herzieningsdatum: jan 2024. Traject goedgekeurd door NICE december 2021.
2. NICE. Ezetimibe voor de behandeling van primaire heterozygoot-familiale en niet-familiale hypercholesterolaemie. Technologiebeoordelingsrichtlijn TA385. Gepubliceerd februari 2016
3. NICE. Bempedonzuur met ezetimibe voor de behandeling van primaire hypercholesterolaemie of gemengde dyslipidemie. Technology appraisal guidance TA694. Gepubliceerd april 2021
4. NICE. Alirocumab voor de behandeling van primaire hypercholesterolaemie en gemengde dyslipidemie. Technology appraisal guidance TA393. Gepubliceerd juni 2016
5. NICE. Evolocumab voor de behandeling van primaire hypercholesterolaemie en gemengde dyslipidemie. Technology appraisal guidance TA394. Gepubliceerd in juni 2016
6. NICE. Inclisiran voor de behandeling van primaire hypercholesterolaemie of gemengde dyslipidemie. Technology appraisal guidance TA733. Gepubliceerd in oktober 2021