Cohortstudie naar statinegebruik via analyse van QResearch-database

Een prospectieve open cohortstudie heeft de onbedoelde risico's en voordelen van statines onderzocht en gekwantificeerd in een grote representatieve eerstelijnszorgpopulatie over een periode van zes jaar.

Het onderzoek - Onbedoelde effecten van statines bij mannen en vrouwen in Engeland en Wales: cohortonderzoek op bevolkingsniveau met behulp van de QResearch-database - heeft de onbedoelde effecten onderzocht naar type, dosis en duur van statinegebruik

• instelling 368 huisartspraktijken in Engeland en Wales die gegevens aanleveren aan de QResearch database
• De studie omvatte 2 004 692 patiënten in de leeftijd van 30-84 jaar, waarvan 225 922 (10,7%) nieuwe gebruikers van statines waren: 159 790 (70,7%) kregen simvastatine voorgeschreven, 50 328 (22,3%) atorvastatine, 8103 (3,6%) pravastatine, 4497 (1,9%) rosuvastatine en 3204 (1,4%) fluvastatine.
• verschillende effecten werden geanalyseerd, waaronder
  • matige of ernstige leverdisfunctie, gedefinieerd als een alaninetransaminaseconcentratie >120 IE/l (dat is meer dan drie keer de bovengrens van normaal) bij patiënten zonder gediagnosticeerde chronische leverziekte, aangezien dit de ernst is waarbij richtlijnen aanbevelen de behandeling te staken
  • matige of ernstige myopathische voorvallen, gedefinieerd als een diagnose van myopathie of rhabdomyolysis of een verhoogde creatinekinaseconcentratie van vier of meer keer de bovengrens van normaal, aangezien dit een voorval is waarbij het waarschijnlijk is dat de behandeling moet worden gestaakt.
• Resultaten
  • individuele statines waren niet significant geassocieerd met het risico op de ziekte van Parkinson, reumatoïde artritis, veneuze trombo-embolie, dementie, osteoporotische fracturen, maagkanker, darmkanker, longkanker, melanoom, nierkanker, borstkanker of prostaatkanker
  • statinegebruik werd in verband gebracht met een verlaagd risico op slokdarmkanker, maar een verhoogd risico op matige of ernstige leverfunctiestoornissen, acuut nierfalen, matige of ernstige myopathie en staar
    • er was een dosis-response-effect zichtbaar voor acuut nierfalen en leverfunctiestoornissen
    • alle verhoogde risico's hielden aan tijdens de behandeling en waren het hoogst in het eerste jaar
    • na het stoppen van de behandeling met een statine
      • het risico op cataract was binnen een jaar weer normaal bij mannen en vrouwen
      • het risico op slokdarmkanker werd weer normaal binnen een jaar bij vrouwen en binnen 1-3 jaar bij mannen
      • het risico op acuut nierfalen werd weer normaal binnen 1-3 jaar bij mannen en vrouwen, en leverfunctiestoornissen binnen 1-3 jaar bij vrouwen en vanaf drie jaar bij mannen
  • aantal benodigde behandelingen (NNT)
    • op basis van de drempel van 20% voor cardiovasculair risico was het NNT met een statine om één geval van cardiovasculaire aandoening gedurende vijf jaar te voorkomen voor vrouwen 37 (95%-betrouwbaarheidsinterval 27-64) en voor slokdarmkanker 1266 (850-3460) en voor mannen waren de respectievelijke waarden 33 (24-57) en 1082 (711-2807)
  • aantal nodig om NNH te schaden)
    • bij vrouwen was het NNH voor een extra geval van acuut nierfalen gedurende vijf jaar 434 (284 tot 783), van matige of ernstige myopathie 259 (186 tot 375), van matige of ernstige leverdisfunctie 136 (109 tot 175) en van cataract 33 (28 tot 38). Over het geheel genomen waren de NNH's en NNT's voor mannen vergelijkbaar met die voor vrouwen, behalve voor myopathie waarvoor de NNH 91 (74 tot 112) was.

Matige of ernstige leverdisfunctie

• over het geheel genomen werden statines in verband gebracht met een verhoogd risico op leverfunctiestoornissen bij zowel mannen als vrouwen
  • bij vrouwen waren er aanwijzingen voor verschillen tussen de effecten van afzonderlijke statines (algemene test P=0,058)
    • het hoogste risico werd geassocieerd met fluvastatine (2,53, 1,84 tot 3,47), wat significant hoger was dan dat met simvastatine (1,52, 1,38 tot 1,66)
  • bij mannen waren de verschillen tussen de effecten van de afzonderlijke statines significant (algemene test P=0,0045)
    • het hoogste risico werd geassocieerd met fluvastatine (1,97 1,43 tot 2,72) en het laagste met pravastatine (1,21, 0,93 tot 1,58)
• een dosis-respons effect was duidelijk
• het risico op leverfunctiestoornissen was het hoogst binnen het eerste jaar na behandeling met een statine: de aangepaste hazard ratio voor vrouwen was 2,38 (2,11 tot 2,70) en voor mannen 2,32 (2,07 tot 2,59). De hazard ratio in de 1-3 jaar na het starten van de behandeling was voor vrouwen 1,39 (1,23 tot 1,57) en voor mannen 1,35 (1,21 tot 1,51). Na het stoppen met statines werden de risico's weer normaal tussen één en drie jaar bij vrouwen en vanaf drie jaar bij mannen.

Cataract

• statinegebruik was geassocieerd met een verhoogd risico op cataract bij zowel mannen als vrouwen, behalve fluvastatine bij mannen, vanwege kleine aantallen in de analyse
• geen significant verschil tussen de effecten van individuele statines bij mannen (P=0,32) of bij vrouwen (P=0,82)
• geen bewijs voor een dosis-respons relatie
• het risico was significant verhoogd binnen een jaar na het starten met statines, hield aan tijdens de behandeling en werd weer normaal binnen het eerste jaar na het stoppen met de behandeling

Slokdarmkanker

• het risico op slokdarmkanker nam af bij zowel mannen als vrouwen die simvastatine voorgeschreven kregen (respectievelijk 0,69, 0,50 tot 0,94 en 0,82, 0,68 tot 0,99)
• het risico was ook significant gedaald bij mannen die atorvastatine voorgeschreven kregen (0,73, 0,55 tot 0,96). De hazard ratio's voor de andere statines waren van vergelijkbare grootte en allemaal kleiner dan 1, maar ze bereikten geen statistische significantie, mogelijk vanwege kleine aantallen
• Directe vergelijkingstest toonde geen significant verschil tussen de effecten van individuele statines bij mannen (P=0,76) of vrouwen (P=0,99).

Acuut nierfalen

• Het risico op acuut nierfalen was verhoogd bij zowel mannen als vrouwen die simvastatine, atorvastatine en pravastatine voorgeschreven kregen en bij vrouwen die fluvastatine voorgeschreven kregen. De grootte van de aangepaste hazard ratio's waren vergelijkbaar voor elke statine, variërend van 1,50 tot 2,19, en directe vergelijkingen toonden geen verschil in risico per type statine (P=0,91 bij mannen, P=0,37 bij vrouwen).

Referentie:

• 1) Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c2197