Statinebehandeling en -gebruik bij leveraandoeningen

Gebruik van statines bij leveraandoeningen

• leveraandoeningen en statines
  • De resultaten van onderzoeken naar statinebehandeling bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden, niet-alcoholische vette leverziekte, hepatitis C, levercirrose, levertransplantaties en hepatocellulair carcinoom laten voordelen zien zonder verhoogd risico op bijwerkingen. Op basis van het beschikbare bewijs zou statinetherapie dus niet moeten worden onthouden in deze patiëntenpopulatie; er zijn echter meer robuuste, prospectieve klinische onderzoeken nodig om de veiligheid en werkzaamheid te bevestigen (1)
• Gebruik van statines bij niet-alcoholische steohepatitis (NASH):
  • klinische studies dragen bij aan extra ondersteuning voor het veilige gebruik van statines bij NAFLD-patiënten
    • gecontroleerde, prospectieve studie van pravastatinetherapie met maximale dosering bij een verscheidenheid aan klinisch gediagnosticeerde chronische leverziekten, waaronder 64% met NAFLD, toonde gelijke effectiviteit in het verlagen van LDL-cholesterol, zonder verschil in incidentie van aminotransferaseverhoging (2)
    • retrospectief onderzoek door Ekstedt et al. (3)
      • de histologische resultaten van 17 NAFLD-patiënten die gedurende 16 jaar statines hadden gekregen, werden vergeleken met die van 51 NAFLD-patiënten die niet aan statines waren blootgesteld. Na een vergelijkbare periode van follow-up werd geen verandering in fibrosisscore gezien bij 11 van de 17 (64%) statinebehandelde patiënten tegenover slechts 18 van de 51 (37%) niet-statinebehandelde patiënten.
        • 5 van de 17 (29%) met statine behandelde patiënten hadden overbruggende fibrose of cirrose aan het einde van de observatie tegenover slechts 6 van de 51 (12%) niet-statine behandelde patiënten, ondanks vergelijkbare uitgangsniveaus van het fibrosestadium tussen de groepen.
          • dit kan komen doordat er een subgroep was met ernstige lipotoxiciteit en progressieve fibrose ondanks therapeutische maatregelen zoals statines
            • een alternatieve hypothese is dat er een subgroep is met een risico op progressieve fibrose als gevolg van langdurige statinetherapie via een onbepaald mechanisme
    • er is bewijs dat statines veilig zijn bij patiënten met aanhoudende aminotransferaseverhoging vanwege NASH (5)
      • Uit onderzoek blijkt dat statines een positief effect kunnen hebben op de leverhistologie bij patiënten met NASH.
• Gebruik van statines bij patiënten met hepatitis C
  • statines hebben een gelijkwaardige werkzaamheid in lipidenverlaging en vergelijkbare percentages aminotransferasenverhoging bij HCV-infectie in vergelijking met patiënten zonder bekende leverziekte (gebaseerd op een onderzoek met pravastatine) (2)

Effecten van statines op de lever

• een klein percentage van de patiënten ervaart een verhoging van leverenzymen (met name alanine- en aspartaattransaminasen) (4)
  • met standaarddoses wordt meestal weinig of geen effect gezien op gamma glutamyl transferase, alkalische fosfatase of bilirubine
  • stijgingen in transaminases met statines worden over het algemeen gezien in de eerste 6 maanden van de behandeling, zijn asymptomatisch en keren terug bij het stoppen van de statinebehandeling of bij dosisverlaging
    • transaminases kunnen ook weer normaal worden bij voortzetting van de behandeling met statines
    • het is onduidelijk of het effect op de transaminasen duidt op hepatotoxiciteit of eerder op een soort leverreactie op de verlaging van de lipidenspiegels. Andere cholesterolverlagende middelen, waaronder fibraten, harsen (die niet systemisch worden geabsorbeerd), niacine en ezetimibe, verhogen allemaal de leverenzymen.
      • suggereert dat deze veranderingen een leverreactie op lipidenverlagers kunnen zijn in plaats van hepatotoxiciteit.
      • geïsoleerde verhogingen van aminotransferasen in afwezigheid van verhoogde bilirubinespiegels zijn klinisch of histologisch niet in verband gebracht met aanwijzingen voor acute of chronische leverschade (3)
        • Er zijn andere mechanismen voorgesteld die de vaak waargenomen aminotransferaseverhogingen bij personen die met statines worden behandeld kunnen verklaren, waaronder een voorbijgaand farmacologisch effect secundair aan de cholesterolverlaging in hepatocyten, comorbide aandoeningen zoals diabetes mellitus en obesitas, en de consumptie van alcohol of niet-statinehoudende geneesmiddelen.

De NHS Speciality Pharmacy Service (SPS) stelt (6):

Acute of actieve leverziekte

• statines worden niet aanbevolen bij patiënten met
  • onverklaarbare actieve leverziekte of,
  • onverklaarbare verhogingen van alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) die groter zijn dan 3 x de bovengrens van normaal (ULN).
• bij acute of actieve leverziekte, zoals virale hepatitis A of B of alcoholische leverziekte, kunnen statines worden overwogen zodra de leverziekte van de patiënt volledig onder controle is en de ALT-, AST-, totale bilirubine- en alkalische fosfatasespiegels weer normaal zijn.

Stabiele of chronische leverziekte

• Het gebruik van statines wordt afgeraden bij patiënten met een voorgeschiedenis van leverziekte zoals verhoogde leverenzymwaarden, metabole disfunctie-geassocieerde vette leverziekte, hepatitis C, cirrose, levertransplantatie en hepatocellulair carcinoom.

Opmerkingen:

• Qresearch prospectieve cohortstudie analyse (7)
  • deze 6 jaar durende studie onderzocht het gebruik van statines en matige of ernstige leverfunctiestoornissen
    • matige of ernstige leverfunctiestoornissen, gedefinieerd als een alaninetransaminaseconcentratie >120 IE/l (dat is meer dan drie keer de bovengrens van normaal) bij patiënten zonder gediagnosticeerde chronische leverziekte, omdat dit de ernst is waarbij richtlijnen aanbevelen de behandeling te staken
    • in het algemeen werden statines in verband gebracht met een verhoogd risico op leverfunctiestoornissen bij zowel mannen als vrouwen
      • bij vrouwen waren er aanwijzingen voor verschillen tussen de effecten van afzonderlijke statines (algemene test P=0,058)
        • het hoogste risico werd geassocieerd met fluvastatine (2,53, 1,84 tot 3,47), wat significant hoger was dan dat met simvastatine (1,52, 1,38 tot 1,66)
      • bij mannen waren de verschillen tussen de effecten van de afzonderlijke statines significant (algemene test P=0,0045)
        • het hoogste risico werd geassocieerd met fluvastatine (1,97 1,43 tot 2,72) en het laagste met pravastatine (1,21, 0,93 tot 1,58)
    • een dosis-respons effect was duidelijk
    • het risico op leverfunctiestoornissen was het hoogst binnen het eerste jaar na behandeling met een statine: de aangepaste hazard ratio voor vrouwen was 2,38 (2,11 tot 2,70) en voor mannen 2,32 (2,07 tot 2,59). De hazard ratio in de 1-3 jaar na het starten van de behandeling was voor vrouwen 1,39 (1,23 tot 1,57) en voor mannen 1,35 (1,21 tot 1,51). Na het stoppen met statines werden de risico's weer normaal tussen één en drie jaar bij vrouwen en vanaf drie jaar bij mannen.
    • de number needed to harm (NNH) was 136 (109 tot 175)

Referentie:

1. Onofrei MD et al. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9
2. Lewis JH et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease. Hepatologie 2007; 46: 1453-1463
3. Ekstedt M et al.Statines bij patiënten met verhoogde leverenzymen vanwege niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD): Een klinisch en histopathologisch vervolgonderzoek. J Hepatology 2006(44): S254-S25
4. Armitage J. De veiligheid van statines in de klinische praktijk The Lancet, Volume 370, Issue 9601, 24 november 2007-30 november 2007, Pagina 1781-1790
5. Ekstedt M et al. Statines bij niet-alcoholische vette leverziekte en chronisch verhoogde leverenzymen: een histopathologische vervolgstudie. J Hepatol. 2007 Jul;47(1):135-41. Epub 2007 Mar 8
6. NHS Specialist Pharmacy Service (4 november 2024). Gebruik van statines bij leverfunctiestoornissen
7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c2197