Statinebehandeling geassocieerde hepatotoxiciteit

Statines dienen niet te worden onthouden aan patiënten met een hoog cardiovasculair risico die verhoogde transaminases hebben zonder klinische relevantie of die een stabiele leverziekte hebben.

• ALT > 3 x de normale limiet
  • placebogecontroleerde uitkomststudies waarbij doses van 10-40 mg simvastatine, lovastatine, fluvastatine, atorvastatine en pravastatine werden vergeleken met placebo, bleek de incidentie van ALT-verhoging >3 keer ULN 1,3% te zijn met de testmedicijnen en 1,1% met placebo zonder gevallen van leverfalen (1).
    
    
• incidentie van ernstige hepatotoxiciteit
  • ernstige hepatotoxiciteit is zeldzaam, een paar gevallen van leverfalen geassocieerd met statinegebruik zijn tussen 1987 en 2000 gemeld aan de FDA, met een frequentie van ongeveer één geval per miljoen gebruiksjaren.
    • Het optreden van acute leverinsufficiëntie (ALF) waarvan gedacht wordt dat deze veroorzaakt wordt door statines ligt ver onder wat nu bekend is als de achtergrond van idiopathische ALF in de algemene bevolking - geschat wordt dat idiopathische ALF 0,5 tot 1,0 gevallen per miljoen zijn, en de incidentie van mogelijk door statines veroorzaakte ALF 0,2 gevallen per miljoen in de Verenigde Staten (2)
      • Er is geen consistent leverbiopsiebeeld van mogelijk statine-gerelateerd medicijnletsel naar voren gekomen en er zijn geen meldingen van chronische dragers van door statines veroorzaakte leverschade.
        
        
• gebruik van statines bij leveraandoeningen
  • gedecompenseerde cirrose, acuut leverfalen en verergering van obstructieve galwegaandoeningen blijven contra-indicaties voor statinetherapie - maar lage doses statines kunnen met zorgvuldige controle worden gebruikt bij gecompenseerde cirrose, chronische leveraandoeningen en gedeeltelijke obstructieve galwegaandoeningen (2)
    • statines kunnen veilig worden gebruikt bij patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte of NASH en zelfs licht tot matig alcoholgebruik (tot 1-2 drankjes per dag) is geen contra-indicatie voor het gebruik ervan
    • hepatitis C
      • er zijn aanwijzingen dat statines veilig kunnen worden gebruikt bij patiënten met hepatitis C (3)
        • er is aangetoond dat fluvastatine een anti-HCV-activiteit heeft bij chronische dragers van HCV bij wie behandeling met peginterferon/ribavirine had gefaald (4)

Levertoxiciteit bij verschillende statines (5)

• atorvastatine
  • atorvastatine-gerelateerde hepatotoxiciteit is in verband gebracht met een gemengd patroon van leverschade dat meestal enkele maanden na het begin van de medicatie optreedt (6)
  • er is een casusverslag van onderliggende auto-immuunhepatitis die kennelijk door atorvastatine werd veroorzaakt(6)
  • er is langdurige cholestase gemeld na gebruik van atorvastatine (5,6)
• simvastatine
  • er wordt verondersteld dat simvastatine hepatotoxiciteit veroorzaakt door geneesmiddel-drug interacties
    • verschillende meldingen waarbij amiodaron betrokken was
    • er zijn ook casusbeschrijvingen die hepatotoxiciteit beschrijven wanneer simvastatine samen met flutamide en diltiazem wordt gebruikt
• pravastatine, rosuvastatine en fluvastatine
  • pravastatine
    • gemeld als veroorzaker van acute intrahepatische cholestase
      • levertoxiciteit trad op binnen 2 maanden na het starten van het geneesmiddel en deze verdween binnen 2 maanden na het staken ervan
      • de indruk bestaat dat pravastatine minder hepatotoxisch is dan andere statines
        • dit wordt toegeschreven aan het niet-CYP gebaseerde metabolisme en de hydrofiele aard.
  • rosuvastatine
    • er is aangetoond dat het een autoimmuun-type hepatitis veroorzaakt, vergelijkbaar met atorvastatine
  • fluvastatine wordt, in tegenstelling tot veel andere statines, gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 in plaats van CYP3A4
    • de incidentie van verhogingen in de leverbiochemie is vergelijkbaar met die van de klasse als geheel, hoewel eerste onderzoeken een lager aantal verhogingen van leverenzymen in de controlepopulatie aan het licht brachten

Referentie:

1. Law MR et al.Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423
2. Sikka P et al. Statin Hepatotoxicity: Is het een echte zorg? Heart Views. 2011 Jul;12(3):104-6.
3. Madhoun MF, Bader T. Statins improve ALT values in chronic hepatitis C patients with abnormal values. Dig Dis Sci 2010;55:870-1.
4. Bader T et al. Fluvastatine remt de replicatie van hepatitis C bij mensen. Am J Gastroenterol 2008;103:1383-9.
5. Bhardwaj SS, Chalasani N.Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007 Aug;11(3):597-613, vii.
6. Merli M et al. Atorvastatin-induced prolonged cholestasis with bile duct damage.Clin Drug Investig. 2010;30(3):205-9.