Myalgie en myositis geassocieerd met statinebehandeling

Het onderwerp van bijwerkingen van statinetherapie werd prominenter na de terugtrekking van cerivastatine na meldingen van overlijden en rhabdomyolysis met cerivastatine, vooral wanneer deze gelijktijdig werd gegeven met gemfibrozil. Ook klagen veel patiënten over myalgie tijdens de behandeling met statines, waarbij deze bijwerking tot 5% kan voorkomen.

Myositis

• Milde myositis wordt geassocieerd met pijnlijke spieren en CK-verhoging. Sommigen suggereren dat het stoppen van de statinebehandeling geïndiceerd is bij patiënten bij wie de CK 10-voudig stijgt tot een niveau van ongeveer 2000 IU/L (1), terwijl anderen suggereren dat 'patiënten die spierpijn, zwakte of krampen ervaren, hun CK-spiegel moeten laten meten. Als deze aanzienlijk verhoogd is (>5x de bovengrens van normaal) of als myopathie wordt vermoed, moet de behandeling worden gestopt (2)".
• rhabdomyolysis (gekenmerkt door plasma CK > 20.000 IE/L, myoglobinurie en extreme spierpijn) komt voor bij ongeveer 1 op de 250.000 patiënten en komt vaker voor bij vrouwen, ouderen, hypothyreoïdie en bij gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 metaboliseren, zoals cyclosporine, erytromycine en fibraten (met name gemfibrozil).

Myalgie

• komt veel vaker voor dan myositis en gaat niet gepaard met een stijging van de CK-spiegel
• Het mechanisme is onduidelijk, maar er is opgemerkt dat statines, door hydroxy-methyl-glutaryl (HMG)-CoA-reductase te remmen, ook de isoprenoïde tussenproducten van de cholesterolsynthese verminderen, waaronder de tussenproducten die worden gebruikt bij de productie van ubiquinon, dat essentieel is voor het elektronentransport in mitochondriën.

Het Comité voor de veiligheid van geneesmiddelen beveelt verschillende maatregelen aan om het risico op myopathie met HMG CoA-reductaseremmers te verminderen (1):

• de doseringsvoorschriften moeten strikt worden opgevolgd (zie productinformatie). De maximale aanbevolen dosering mag niet worden overschreden en elke aanpassing van de dosering moet worden gedaan met tussenpozen van 4 weken of meer.
• Het gebruik van statines moet zorgvuldig overwogen worden bij patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van myopathie (zie hieronder):
  
  
  • patiënten met onderliggende spieraandoeningen, nierinsufficiëntie, hypothyreoïdie of alcoholmisbruik
    
    
  • gelijktijdig gebruik van andere lipidenverlagende middelen zoals gemfibrozil, andere fibraten of nicotinezuur
    
    
  • gelijktijdig gebruik van cytochroom P450 3A4-remmers waaronder macrolide antibiotica, cyclosporine, azol-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol en itraconazol) en proteaseremmers
    
    
  • professioneel atleet zijn wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op statine gerelateerde myalgie
    • uit onderzoek is gebleken dat de overgrote meerderheid van professionele atleten met ernstige FH geen van de beschikbare statines verdraagt (9)
      
      
  • bij deze patiënten moet een nulmeting en controle van CK worden overwogen. Als CK bij aanvang >5 keer de bovengrens van normaal (ULN) is, dan moet de behandeling met een statine niet worden gestart.
    
    
• patiënten worden gewezen op het risico van myopathie, waaronder rhabdomyolysis, en gevraagd om spierpijn, zwakte of gevoeligheid onmiddellijk te melden, vooral als deze gepaard gaat met koorts, malaise of donkere urine
  
  
• als een patiënt tijdens de behandeling spierpijn, zwakte of krampen ervaart, is dit een indicatie voor CK-meting. Als de CK aanzienlijk verhoogd is (>5x ULN) of als myopathie wordt vermoed, moet de behandeling worden gestopt terwijl de patiënt wordt gecontroleerd op spiersymptomen en cardiovasculair risico.
  
  
• als de symptomen verdwijnen en de CK-niveaus weer normaal worden, kan herintroductie van de statine of introductie van een alternatieve statine worden overwogen. Dit moet in eerste instantie in de laagste dosis en met nauwgezette controle.

Merk op dat statine-geassocieerde myotoxiciteit eerder een functie is van de dosis dan van de LDL-C verlaging (3,4)

• dit dosisgerelateerde effect is aangetoond voor de hele statine-klasse (3,4)
• een agressievere statinetherapie verhoogt de incidentie van transaminaseverhogingen in klinische onderzoeken in vergelijking met een behandeling met een lagere intensiteit. Stijgingen in transaminases kunnen problematischer zijn wanneer hydrofiele statines agressief worden gebruikt, terwijl CK-hoogtes problematischer zijn bij lipofiele statinetherapie met een hogere intensiteit. (5)
• een onderzoek suggereert dat myalgie vaker een bijwerking is van statines met een hoge intensiteit dan van statines met een matige intensiteit (6)
  • een hoge intensiteit betekent een verwachte verlaging van 50% of meer van het niveau van lipoproteïne met een lage dichtheid (LDL-C) bij gebruik van die statine (d.w.z. 80 mg atorvastatine) en een matige intensiteit betekent een verlaging van 30%-50% van het niveau van LDL-C
  • voor ongeveer elke 200 patiënten die statines met een hoge intensiteit gebruiken, kan één extra patiënt myalgie ervaren of de behandeling staken vanwege spierproblemen in vergelijking met een behandeling met een matige intensiteit

Opmerkingen:

• Q research prospectieve cohortstudie analyse (7)
  • deze 6 jaar durende studie onderzocht het gebruik van statines en matige of ernstige myopathische voorvallen
    • matige of ernstige myopathische voorvallen werden gedefinieerd als een diagnose van myopathie of rhabdomyolysis of een verhoogde creatinekinaseconcentratie van vier of meer keer de bovengrens van normaal, omdat dit een voorval is waarbij de behandeling waarschijnlijk moet worden gestaakt
    • gebruikmakend van de drempel van 20% bij vrouwen, was het aantal benodigde behandelingen (NNT) met een statine om één geval van hart- of vaatziekte gedurende vijf jaar te voorkomen 37 (95%-betrouwbaarheidsinterval 27-64)
      • bij vrouwen was het number needed to harm (NNH) voor een extra geval van matige of ernstige myopathie 259 (186 tot 375)
      • bij mannen was de NNH 91 (74 tot 112). Dit is lager dan bij vrouwen, voornamelijk door de hogere hazard ratio bij mannen
• als creatinekinase >50×ULN is en de nierfunctie normaal, dan is een verwijzing naar een metabole/neurologische kliniek op zijn plaats om een mogelijke metabole of genetische myopathie te onderzoeken, zoals musculaire dystrofie syndromen (8)

Referenties:

1. British Journal of Cardiology 2002; 9 (4):193-4.
2. Current Problems in Pharmacovigilance 2002; 28: 8-9.
3. Brouwer HB. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003;92(suppl 1):23K-29K.
4. JBS2: Joint British Societies' guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart 2005; 91 (Supp 5).
5. Dale KM et al. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med. 2007 Aug;120(8):706-12
6. Davis JW, Weller SC.Intensity of statin therapy and muscle symptoms: a network meta-analysis of 153 000 patients. BMJ Open 2021;11:e043714
7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c219
8. Kim E J, Wierzbicki A S. Onderzoek naar verhoogd creatinekinase BMJ 2021; 373 :n1486 doi:10.1136/bmj.n1486
9. Sinzinger H, O'Grady J. Professionele atleten met familiaire hypercholesterolaemie verdragen zelden statinebehandeling vanwege spierproblemen. Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):525-8.