SLCO1B1-gen en statine myopathie (intolerantie)

Genetische variatie in SLCO1B1 is beschreven:

• de twee meest voorkomende functionele varianten in SLCO1B1 zijn rs4149056 en rs2306283
  • het C-allel op rs4149056 (aangeduid als de *5 variant) veroorzaakt een V174A-substitutie in het hepatische transporteiwit OATP1B1 en is een risicofactor voor statine-geïnduceerde bijwerkingen en voortijdig stoppen met het gebruik van geneesmiddelen (1,2,3)
    • de *5-variant interfereert met de lokalisatie van de levertransporter naar het plasmamembraan, wat resulteert in een verhoogde systemische concentratie van statines
    • het effect van de *5-variant op de klaring van statines lijkt statinespecifiek te zijn, waarbij simvastatine en atorvastatine het meest worden beïnvloed, gevolgd door fluvastatine, pravastatine en rosuvastatine
    • het risico van myopathie door *5 weerspiegelt deze farmacokinetische gegevens, met de grootste effecten op simvastatine en atorvastatine en de minste op pravastatine en rosuvastatine
    • door te interfereren met statinetransport in de hepatocyt wordt de *5-variant geassocieerd met milde verlagingen van LDL-c (1-3%) in onderzoeken naar kortetermijnblootstelling aan statines (=1 jaar)
    • dragers van het SLCO1B1*5 allel (Val174Ala, rs4149056) hebben een 2-voudig relatief risico op milde door statine veroorzaakte bijwerkingen, waarvan de meerderheid normale CK-spiegels had. Deze resultaten kunnen mogelijk implicaties hebben voor de klinische praktijk, omdat de overgrote meerderheid van patiënten die statine intolerant zijn, milde symptomen hebben zonder CK-hoogtes (2)
      
      
  • in tegenstelling tot de *5 variant, die de OATP1B1 functie vermindert, is het G allel op rs2306283 (aangeduid als de *1B variant) een N130D-substitutie veroorzaakt die de OATP1B1-functie kan verhogen
    • als gevolg daarvan verlaagt het G-allel de systemische statineconcentraties en het risico op door statine veroorzaakte bijwerkingen, maar resulteert niet in verschillen in LDL-c-verlaging
      
      
• in een grote steekproef van patiënten die vaak statines voorgeschreven kregen, bleek het SLCO1B1*5 verminderde functievariant veel grotere effecten had op cholesterolcontrole en behandelingsduur bij vrouwen dan bij mannen (4)

Referentie:

1. Link E, Parish S, et al. SLCO1B1-varianten en statine-geïnduceerde myopathie - een genoombrede studie. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799.
2. Voora D, Shah SH, Spasojevic I, et al. De genetische variant SLCO1B1*5 is geassocieerd met statine-geïnduceerde bijwerkingen. J Am Coll Cardiol. 2009;54(17):1609-1616.
3. Donnelly LA, Doney AS, Tavendale R, et al. Common nonsynonymous substitutions in SLCO1B1 predispose to statin intolerance in routinematig behandelde personen met type 2 diabetes: a go-DARTS study. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(2):210-216.
4. Turkmen D et al. Effectiviteit van statinebehandeling en de SLCO1B1 *5 verminderde functie genotype: Uitkomsten op lange termijn bij vrouwen en mannen. BJCP januari 2022; https://doi.org/10.1111/bcp.15245