Fibraten en verhoging van plasmacreatinine

• een matige en omkeerbare stijging van de creatininespiegel in het plasma is een veel voorkomende bijwerking van fibraten
  • verhoogde creatininemie is gemeld in onderzoeken met fenofibraat, bezafibraat en ciprofibraat (1)
    • verhoogde creatininespiegels werden waargenomen bij zowel patiënten met een normale als patiënten met een verminderde basale nierfunctie, en bij zowel getransplanteerde als niet-getransplanteerde nierpatiënten
    • het vermogen van gemfibrozil om creatininemie te verhogen is uitgebreid bediscussieerd en volgens sommige auteurs zou gemfibrozil in dit opzicht een beter veiligheidsprofiel hebben dan fenofibraat of clofibraat (2)
    • onbekend is of het effect op plasmacreatinine het gevolg is van een PPAR alfa-gerelateerd of niet-gerelateerd effect
      • er zijn verschillende hypothesen voorgesteld met betrekking tot het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de door fibraten veroorzaakte stijging van serumcreatinine
        • er is gerapporteerd dat er een parallelle stijging is van plasma ureum, wat leidt tot de hypothese dat de stijging van creatininemie een verandering van de nierfunctie weerspiegelt (3)
          • Er is voorgesteld dat een veranderde nierfunctie verband zou kunnen houden met een PPAR alfa-gemedieerde downregulatie van cyclo-oxygenase (COX-2) in de nieren en de daaruit voortvloeiende verminderde synthese van vaatverwijdende prostaglandinen.
          • ter ondersteuning van deze hypothese remden clofibraat en ciprofibraat, maar gemfibrozil niet, de productie van vaatverwijdende prostaglandinen
        • een andere hypothese is dat de toename van serumcreatinine gebaseerd is op veranderingen in de hemodynamica van de nieren (4)
          • voorgesteld dat fibraten natriurese induceren, wat leidt tot volumedepletie en vervolgens tot verhoogd ureum en creatinine
            • deze theorie is echter aangevochten door mensen die stellen dat als dit mechanisme echt zou zijn, een onevenredige toename van serum ureum ten opzichte van serum creatinine zou worden verwacht, wat niet is waargenomen in de meeste gepubliceerde onderzoeken
        • sommige rapporten suggereren dat de door fibraten veroorzaakte stijging van de serumcreatinine geen verslechtering van de nierfunctie weerspiegelt, aangezien andere, nauwkeurigere schatters van de GFR onaangetast blijven
          • de auteurs van deze studies stelden dat fibraten de creatininemie verhogen door de netto dagelijkse productie van creatinine te verhogen, vermoedelijk vanuit de spieren (4,5)
  • hoewel de rol van PPAR-alfa-activatie in het mechanisme van de door fibraten veroorzaakte stijging van de creatininemie nog niet duidelijk is begrepen, suggereren de mogelijk schadelijke effecten van sommige, maar niet alle, fibraten op de nierfunctie dat het klinisch gebruik ervan bij patiënten met een risico op nierinsufficiëntie zorgvuldig moet worden overwogen
  • medische autoriteiten bevelen ook frequente bepaling van plasma ureum- en creatininespiegels aan bij normale patiënten die fibraten gebruiken (1)

Referentie:

• 1. Rubestrunk A et al. Safety issues and prospects for future generations of PPAR modulators Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 2007; 1771 (8): 1065-1081.
• 2. Broeders N et al. Fibrate term-induced increase in blood urea and creatinine: is gemfibrozil the only innocuous agent?.Nephrol. Dial. Transplant. 2000;15: 1993-1999.
• 3. Lipscombe et al. Deterioration in renal function associated with previous termfibratenext term therapy. Clin. Nephrol. 2001;55: 39-44.
• 4. Hottelart C et al. Fenofibrate increases blood creatinine, but does not change the glomerular filtration rate in patients with mild renal insufficiency. Nephrologie 1999;20 (1999): 41-44.
• 5. Hottelart C et al. Fenofibraat verhoogt de creatininemie door de metabole productie van creatinine te verhogen. Nephron 2002; 92: 536-541.