Dulaglutide en cardiovasculaire uitkomsten bij type 2-diabetes (REWIND): een dubbelblind, gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek

Achtergrond:

• Het effect van de GLP-1-receptoragonist dulaglutide op belangrijke ongunstige cardiovasculaire voorvallen beoordeeld wanneer deze wordt toegevoegd aan de bestaande antihyperglykemische regimes van personen met type 2-diabetes met en zonder eerdere cardiovasculaire aandoeningen en een brede range van glykemische controle.

Methodologie:

• multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd op 371 locaties in 24 landen
  • mannen en vrouwen van ten minste 50 jaar met type 2-diabetes die ofwel een eerder cardiovasculair voorval ofwel cardiovasculaire risicofactoren hadden, werden willekeurig (1:1) toegewezen aan een wekelijkse subcutane injectie met dulaglutide (1,5 mg) of placebo
  • alle onderzoekers en deelnemers werden gemaskeerd voor de behandelingstoewijzing
  • het primaire resultaat was het eerste optreden van het samengestelde eindpunt van niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken (inclusief onbekende oorzaken), dat werd beoordeeld in de intention-to-treatpopulatie

Resultaten:

• tussen 18 aug 2011 en 14 aug 2013 werden 9901 deelnemers (gemiddelde leeftijd 66,2 jaar [SD 6,5], mediaan HbA1c 7,2% [IQR 6,6-8,1], 4589 [46,3%] vrouwen) ingeschreven en willekeurig toegewezen om dulaglutide (n=4949) of placebo (n=4952) te ontvangen.
• tijdens een mediane follow-up van 5,4 jaar (IQR 5,1-5,9) trad de primaire samengestelde uitkomst op bij 594 (12,0%) deelnemers met een incidentie van 2,4 per 100 persoonsjaren in de dulaglutidegroep en bij 663 (13,4%) deelnemers met een incidentie van 2,7 per 100 persoonsjaren in de placebogroep (hazard ratio [HR] 0,88, 95% CI 0,79-0,99; p=0,026)
  • aantal benodigde behandelingen (NNT) = 71
• sterfte door alle oorzaken verschilde niet tussen de groepen (536 [10,8%] in de dulaglutidegroep versus 592 [12,0%] in de placebogroep; HR 0,90, 95% CI 0,80-1,01; p=0,067). 2347 (47.4%)
• deelnemers aan dulaglutide meldden een gastro-intestinale bijwerking tijdens de follow-up, vergeleken met 1687 (34,1%) deelnemers aan placebo (p<0,0001).

De auteurs van de studie concludeerden dat "...dulaglutide kan worden overwogen voor het beheer van de glykemische controle bij mensen van middelbare leeftijd en ouder met type 2-diabetes met ofwel eerdere hart- en vaatziekten of cardiovasculaire risicofactoren."

Commentaar:

• "De resultaten voor REWIND in termen van het verminderen van de MACE (niet-fatale MI, niet-fatale beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken) is zeer vergelijkbaar met die gezien in liraglutides cardiovascular safety trial (LEADER) (2).
  • het vergelijken van LEADER en REWIND
    • een primaire uitkomst trad op bij significant minder patiënten in de liraglutidegroep (608 van 4668 patiënten [13,0%]) dan in de placebogroep (694 van 4672 [14,9%]) (hazard ratio, 0,87; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,78 tot 0,97; P<0,001 voor noninferioriteit; P=0,01 voor superioriteit) waarbij er een reductie was van 13% in de MACE over een mediaan van 3,8 jaar follow-up.
    • dit is zeer vergelijkbaar met de 12% reductie in MACE in REWIND die werd bereikt over een mediaan van 5,4 jaar, maar met een minder nadrukkelijke P-waarde van 0,026
    • de cardiovasculaire voordelen die werden waargenomen in GLP-1 onderzoeken werden duidelijk 12-18 maanden na aanvang van de onderzoeken en dus zou, in simplistische termen, verwacht worden dat de langere looptijd van REWIND versus LEADER meer voordeel zou laten zien in termen van MACE reductie.
  • REWIND versus SUSTAIN-6
    • in SUSTAIN-6 was er een veel significantere reductie in MACE voor de actieve behandelingsarm versus placebo van 26% (p<0,001 voor noninferioriteit, testen op superioriteit versus placebo niet vooraf gespecificeerd) met slechts een mediane studietijd van 2,1 jaar
    • REWIND laag percentage mensen (31,5%) met eerdere hart- en vaatziekten, een relatief hoog percentage vrouwen (46,3%); in SUSTAIN-6 had 83,0% hart- en vaatziekten en 41,1% vrouwen
• De resultaten van REWIND hebben bijgedragen aan het bewijs van het voordeel van verlaging van het cardiovasculaire risico bij gebruik van GLP-1's bij patiënten met type 2 diabetes. De resultaten lijken, althans oppervlakkig gezien, vergelijkbaar met die van LEADER; en lieten niet hetzelfde niveau van MACE-reductie zien als in SUSTAIN-6, dat zich in een aanzienlijk kortere tijdschaal voordeed. Bij het vergelijken van de onderzoekspopulaties van REWIND en SUSTAIN-6 moet echter worden opgemerkt dat REWIND een relatief laag percentage mensen met eerdere hart- en vaatziekten includeerde (31,5%) in vergelijking met het percentage in SUSTAIN-6 (83% met eerdere hart- en vaatziekten), waardoor een directe vergelijking van de uitkomsten van deze onderzoeken niet eenvoudig is." (2)

Referentie:

• Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.
• Persoonlijk commentaar - Dr J McMorran, hoofdredacteur, GPnotebook (17/11/19).