Pioglitazon na ischemische beroerte of transiënte ischemische aanval bij patiënten met insulineresistentie - IRIS-studie

Pioglitazon na ischemische beroerte of voorbijgaande ischemische aanval - studie met insulineresistentie-interventie na beroerte (IRIS)

• Patiënten met ischemische beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) lopen een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen, ondanks de huidige preventieve therapieën. De identificatie van insulineresistentie als risicofactor voor beroerte en myocardinfarct deed de mogelijkheid ontstaan dat pioglitazon, dat de insulinegevoeligheid verbetert, gunstig zou kunnen zijn voor patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen.
  
  
• multicenter, dubbelblind onderzoek
  • 3876 patiënten die recent een ischemische beroerte of TIA hadden gehad, werden willekeurig toegewezen aan pioglitazon (doeldosis, 45 mg per dag) of placebo.
  • patiënten die in aanmerking kwamen hadden geen diabetes maar bleken wel insulineresistentie te hebben op basis van een score van meer dan 3,0 op de homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index
  • primaire uitkomst was fatale of niet-fatale beroerte of myocardinfarct
  • pioglitazon (getitreerd van 15 mg per dag tot een streefdosis van 45 mg eenmaal daags gedurende 12 weken) vs. placebo
    • de mediane dagelijkse dosis varieerde van 29-40 mg/dag. De titratie van de pioglitazondosis werd aangepast bij symptomen van verergering van oedeem, kortademigheid, myalgie of overmatige gewichtstoename. Pioglitazon werd gestopt indien: a) HF, b) blaas ca, c) .2 laagenergetische fracturen. Er werd elke 4 maanden contact opgenomen met de patiënten gedurende maximaal 5 jaar.
      
      
• na 4,8 jaar was een primaire uitkomst opgetreden bij 175 van 1939 patiënten (9,0%) in de pioglitazongroep en bij 228 van 1937 (11,8%) in de placebogroep (hazard ratio in de pioglitazongroep, 0,76; 95% betrouwbaarheidsinterval
  interval [CI], 0,62 tot 0,93; P = 0,007)
  • diabetes ontwikkelde zich bij respectievelijk 73 patiënten (3,8%) en 149 patiënten (7,7%) (hazard ratio, 0,48; 95% CI, 0,33 tot 0,69; P<0,001)
  • er was geen significant verschil tussen de groepen in sterfte door alle oorzaken (hazard ratio, 0,93; 95% CI, 0,73 tot 1,17; P = 0,52)
  • pioglitazon werd in verband gebracht met een hogere frequentie van gewichtstoename van meer dan 4,5 kg dan placebo (52,2% vs. 33,7%, P<0,001), oedeem (35,6% vs. 24,9%, P<0,001), en botfractuur waarvoor chirurgie of ziekenhuisopname nodig was (5,1% vs. 3,2%, P = 0,003)
    
    
• in dit onderzoek met patiënten zonder diabetes die insulineresistentie hadden samen met een recente voorgeschiedenis van ischemische beroerte of TIA, was het risico van beroerte of myocardinfarct lager bij patiënten die pioglitazon kregen dan bij degenen die placebo kregen. Pioglitazon werd ook in verband gebracht met een lager risico op diabetes, maar met een hoger risico op gewichtstoename, oedeem en fracturen.

Belangrijke punten:

• voor elke 100 patiënten met een recente voorgeschiedenis van beroerte, transient ischemic a ttack (TIA) en insulineresistentie, maar NIET diabetes, zal het geven van pioglitazon 45 mg per dag gedurende ~5 jaar resulteren in ongeveer
  • 3 minder gevallen van beroerte of MI,
  • 4 minder gevallen van diabetes,
  • 2 extra gevallen van ernstige botbreuken,
  • 7 extra gevallen van gewichtstoename > 13,6 kg,
  • en 11 extra gevallen van oedeem (Opmerking - degenen met verschillende graden van hartfalen, putoedeem, enz. werden uitgesloten).

Commentaar:

• De resultaten van de IRIS-studie staan in contrast met de bevindingen van twee studies met patiënten met type 2-diabetes.
  • Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive)-onderzoek
    • het percentage primaire uitkomsten van overlijden, myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, vaatoperatie of amputatie was niet significant lager onder patiënten in de pioglitazongroep dan onder patiënten in de placebogroep
  • Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI-2D)-onderzoek
    • het percentage primaire uitkomsten van overlijden, beroerte of myocardinfarct was niet significant lager onder patiënten die rosiglitazon en metformine kregen (insulinesparende strategie) dan onder degenen die insuline en sulfonylureumtherapie kregen (insulineverhogende strategie)
• de IRIS-resultaten zijn echter consistent met de bevindingen met betrekking tot een secundaire uitkomst in de PROactive-studie (d.w.z. dat de percentages van overlijden, myocardinfarct of beroerte significant lager waren met pioglitazon dan met placebo) en met de bevindingen van onderzoeken die een gunstig effect van pioglitazon op de progressie van subklinische atherosclerose aantoonden bij patiënten met en zonder diabetes.

Referentie:

• Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazon na ischemische beroerte of voorbijgaande ischemische aanval. N Engl J Med. 2016 Feb 17.
• Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study. (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): een RCT. Lancet. 2005; 366: 1279-1289.