Thiazolidinedionen

De thiazolidinedionen zijn een klasse geneesmiddelen die de insulineresistentie die bij diabetes type 2 wordt gezien, omkeren (1,2,3,4). Er waren twee toegelaten geneesmiddelen in deze klasse, rosiglitazon en pioglitazon. Het gebruik van rosiglitazon wordt echter niet langer geadviseerd omdat de voordelen van rosiglitazon niet langer opwegen tegen de risico's (5).

Het effect van de thiazolidinedionen wordt gemedieerd door de activering van een transcriptieregulator genaamd peroxisome proliferator-geactiveerde receptor gamma (PPAR-gamma). Deze actie moduleert adipogenese en koolhydraatmetabolisme in adipocyten en skeletspieren.

Ongewenste effecten van glitazonen:

• klinische onderzoeken met zowel pioglitazon als rosiglitazon hebben geen ernstige hepatotoxiciteit aangetoond - controle van leverfunctietesten wordt echter geadviseerd (zie menu-item)
• de belangrijkste ongewenste effecten zijn gewichtstoename (ongeveer 5%, of 3,5 kg in 6 maanden)
• vasthouden van water en oedeem in de benen (bij ongeveer 5%)
• duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid en hypoglykemie (alleen bij gebruik in combinatie met een sulfonylureum) is ook gemeld met beide geneesmiddelen in combinatietherapie
• andere gerapporteerde effecten met pioglitazon zijn onder meer visuele stoornissen, artralgie, impotentie, flatulentie, proteïnurie, hematurie en met rosiglitazon gastro-intestinale stoornissen, huiduitslag, paresthesie, dyspneu, huiduitslag, alopecia en trombocytopaenie
• omdat rosiglitazon en pioglitazon vochtretentie kunnen veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of versnellen, moeten deze geneesmiddelen worden vermeden bij patiënten met een huidig of voorgeschiedenis van hartfalen - merk op dat alle patiënten die een van beide glitazonen gebruiken, moeten worden gecontroleerd op kenmerken van hartfalen
• maculair oedeem - gevallen van nieuw optredend en verergerend maculair oedeem zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met rosiglitazon. Er is gemeld dat "in sommige gevallen het maculaire oedeem oploste of verbeterde na het staken van de behandeling en in één geval loste het maculaire oedeem op na dosisverlaging"(2)
• fractuurrisico - een meta-analyse toonde aan dat rosiglitazon en pioglitazon het risico op fracturen (plaats niet gespecificeerd) ongeveer verdubbelen bij vrouwen, maar niet bij mannen (3)
• cardiovasculair risico - uit een meta-analyse is gebleken dat het gebruik van rosiglitazon leidt tot een verhoogd risico op myocardinfarct (4) - zie voor meer informatie het item waarnaar wordt verwezen

Enkele bijgewerkte adviezen met betrekking tot pioglitazon (5):

• Pioglitazon is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen of een voorgeschiedenis van hartfalen. Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem; in het bijzonder bij patiënten met verminderde hartreserve en wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
  
  
• Pioglitazon moet worden gestaakt als verslechtering van de hartstatus optreedt.
  
  
• Pioglitazon is gecontra-indiceerd bij patiënten met blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker, of bij patiënten met niet-onderzochte macroscopische hematurie. Risicofactoren voor blaaskanker (leeftijd, rookgeschiedenis, blootstelling aan bepaalde beroepsmatige of chemotherapeutische middelen of voorafgaande bestraling van het bekkengebied) moeten worden beoordeeld voordat pioglitazon wordt gestart en macroscopische hematurie moet worden onderzocht.
  
  
• In het licht van leeftijdsgerelateerde risico's (met name blaaskanker, fracturen en hartfalen) moet de balans van voordelen en risico's zorgvuldig worden overwogen, zowel voor als tijdens de behandeling bij ouderen. Na aanvang van de behandeling met pioglitazon moeten patiënten na drie tot zes maanden opnieuw worden beoordeeld om de mate van respons op de behandeling te beoordelen (bijv. verlaging van HbA1c).
  
  
• Bij patiënten die geen adequate respons vertonen, moet pioglitazon worden gestaakt. In het licht van de potentiële risico's van langdurige behandeling moeten voorschrijvers bij volgende routinebeoordelingen bevestigen dat het voordeel van pioglitazon behouden blijft.

Rosiglitazon is in het Verenigd Koninkrijk uit de handel genomen (6):

• het Europees Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik heeft aanbevolen de handelsvergunningen voor het geneesmiddel in de hele Europese Unie op te schorten
• de Britse Commission on Human Medicines (CHM) heeft de beschikbare gegevens beoordeeld en geconcludeerd dat er een verhoogd cardiovasculair risico is voor rosiglitazon. Het is niet mogelijk gebleken aanvullende maatregelen te identificeren die het cardiovasculaire risico zouden verminderen of een patiëntenpopulatie te identificeren waarbij de voordelen nog steeds opwegen tegen de risico's.
• CHM heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van rosiglitazon niet langer opwegen tegen de risico's.

Merk echter op dat de Amerikaanse Food and Drug Administration heeft aangekondigd (7):

• De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft vastgesteld dat recente gegevens voor rosiglitazon-bevattende geneesmiddelen, zoals Avandia, Avandamet, Avandaryl, en generieke geneesmiddelen, geen verhoogd risico op een hartaanval vergeleken met de standaard type 2 diabetesmedicijnen metformine en sulfonylureum. Als gevolg hiervan eisen we dat de beperkingen voor het voorschrijven en afleveren van rosiglitazongeneesmiddelen, die in 2010 werden ingesteld, worden opgeheven. Deze beslissing is gebaseerd op onze beoordeling van gegevens van een groot, langdurig klinisch onderzoek en wordt ondersteund door een uitgebreide, externe, deskundige herbeoordeling van de gegevens door het Duke Clinical Research Institute.

Glitazonen en preventie van terugkerende beroertes/TIA's (8):

• In een systematische review werd geconcludeerd dat "...Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonisten waarschijnlijk terugkerende beroertes en totale gebeurtenissen van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte verminderen, en insulinegevoeligheid en de stabilisatie van carotisplaques kunnen verbeteren. Hun effecten op ongewenste voorvallen zijn onzeker. Onze conclusies moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd gezien het kleine aantal en de kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken. Er zijn meer goed opgezette, dubbelblinde RCT's met grote steekproeven nodig om de werkzaamheid en veiligheid van PPAR-gammaagonisten te beoordelen in de secundaire preventie van beroerte en gerelateerde vasculaire gebeurtenissen bij mensen met een beroerte of TIA. .."

Referentie:

1. Drug and Therapeutics Bulletin (2001), 39 (9), 65-8.
2. GSK (20/12/05). Meldingen van maculair oedeem bij patiënten die rosiglitazon gebruiken.
3. 1. Loke YK, et al. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180(1).
4. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. 2007
5. MeReC Bulletin (2012);22;5
6. MRHA (september 2010). Rosiglitazon.
7. FDA mededeling over geneesmiddelenveiligheid - Rosiglitazon (25 november 2013).
8. Liu J, Wang LN.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in people with stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Reviews 08 oktober 2019.