Proactive-studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

PROactive-studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

• had tot doel uit te zoeken of pioglitazon de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (CV) vermindert bij hoogrisicopatiënten met type 2-diabetes
• gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij 5.238 patiënten met type 2 diabetes en bestaande CV-ziekte, exclusief patiënten met hartfalen (1)
  • patiënten werden gerandomiseerd naar pioglitazon (getitreerd van 15 mg tot 45 mg) of placebo, ingenomen naast hun bestaande glucoseverlagende en andere medicijnen
  • gemiddelde follow-up was 34,5 maanden
  • het primaire eindpunt was een samenstelling van sterfte door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct (MI), beroerte, acuut coronair syndroom, endovasculaire of chirurgische interventie in de kransslagaders of beenslagaders, en amputatie boven de enkel
• onderzoeksresultaten:
  • geen statistisch significant verschil tussen de groepen wat betreft het primaire samengestelde eindpunt: 19,7% van de patiënten in de pioglitazongroep en 21,7% van de patiënten in de placebogroep had ten minste één primaire gebeurtenis (HR 0,90, 95% CI 0,80-1,02, P=0,095)
  • een statistisch significant verschil tussen de groepen in het belangrijkste secundaire eindpunt, een samenstelling van sterfte door alle oorzaken, niet-fatale MI en beroerte. In de pioglitazongroep had 11,6% van de patiënten een van deze voorvallen, vergeleken met 13,6% in de placebogroep (HR 0,84, 95% CI 0,72-0,98, P=0,027, NNT=49). Dit betekent dat 49 patiënten gedurende 34,5 maanden behandeld zouden moeten worden met pioglitazon, samen met glucoseverlagende en andere medicijnen, om te voorkomen dat één persoon overlijdt, een niet-fataal MI of een beroerte krijgt.
  • geen significant verschil tussen pioglitazon en placebo in de totale incidentie van ernstige ongewenste voorvallen (46% versus 48%, respectievelijk, P=0,110)
    • het aantal patiënten met hartfalen nam echter significant toe met pioglitazon vergeleken met placebo (10,8% vs. 7,5%, p<0,0001, NNH=31), d.w.z. voor elke 31 patiënten die gedurende 34,5 maanden met pioglitazon werden behandeld, kreeg er één last van hartfalen (sterftecijfers door hartfalen verschilden niet significant tussen de groepen)
• interpretatie van de resultaten:
  • de studie was alleen geschikt voor analyse van het primaire eindpunt en conclusies op basis van een secundaire uitkomst moeten normaal gesproken alleen worden gebruikt om een hypothese te genereren, niet om een hypothese te bewijzen - het blijft onzeker of pioglitazon het risico op overlijden, MI en beroerte vermindert bij patiënten met type 2 diabetes die al een hoog risico op deze gebeurtenissen hebben (2)
  • bij bestudering van de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, moet worden opgemerkt dat er risicofactoren waren die hadden kunnen worden aangepakt om hun CV-risico te verlagen, bijv. de gemiddelde body mass index was >30 kg/m2, meer dan 13% rookte, 71% had een bloeddruk >140/85 mmHg, slechts 43% gebruikte een statine.

Toepasbaarheid op de klinische praktijk in het Verenigd Koninkrijk:

• merk op dat bij meer dan 30% van de patiënten die werden behandeld met pioglitazon, zij ook werden behandeld met insuline (+/- metformine, +/- sulfonylureum), wat, op het moment van publicatie, geen gelicentieerde combinatie was in het Verenigd Koninkrijk

Opmerkingen:

• "...de interpretatie van het effect van pioglitazontherapie wordt verder bemoeilijkt door het verschil in HbA1c van 0,6% tussen de 2 groepen. Hoewel over het algemeen niet is aangetoond dat glykemische controle macrovasculaire voorvallen vermindert, is het duidelijk dat de placebogroep geen adequate glykemische therapie had die overeenkwam met die van de actieve behandelgroep... zie dit onderzoek vooral als een bevestiging van de bezorgdheid over vochtretentie en gewichtstoename met glitazonen, en niet als duidelijk bewijs van vermindering van cardivasculaire voorvallen ....(4)".
• er is een review uitgevoerd naar het gebruik van pioglitazon bij diabetesmanagement (5)
  • er werden tweeëntwintig onderzoeken geïdentificeerd waarbij ongeveer 6200 mensen werden gerandomiseerd voor behandeling met pioglitazon
    • de langste behandelingsduur was 34,5 maanden
    • gepubliceerde onderzoeken van ten minste 24 weken behandeling met pioglitazon bij mensen met diabetes mellitus type 2 leverden geen overtuigend bewijs dat patiëntgerichte uitkomsten zoals mortaliteit, morbiditeit, bijwerkingen, kosten en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven positief worden beïnvloed door dit middel
    • HbA1c als surrogaat eindpunt toonde geen klinisch relevante verschillen met andere orale antidiabetica. Het optreden van oedeem was significant verhoogd
    • de resultaten van het enige onderzoek met relevante klinische eindpunten (PROactive-onderzoek) moeten worden beschouwd als hypothesegenererend en moeten worden bevestigd
    • De auteurs concluderen dat totdat nieuw bewijs beschikbaar komt, de verhouding tussen het voordeel en het risico van pioglitazon onduidelijk blijft.

Referentie:

1. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
2. MeReC Extra (januari 2006); 20:1
3. Isley WL. Commentaar. Evidence Based Medicine 2006;11:47.
4. Richter B et al. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006060