SGLT 2-remmers en diabetische ketoacidose

Na een beoordeling van de gevallen heeft het EMA aanbevolen de productinformatie van SGLT2-remmers aan te passen om diabetische ketoacidose te vermelden als een zeldzame bijwerking (die voorkomt bij maximaal 1 op de 1.000 patiënten) (1)

Patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, moeten zich bewust zijn van de symptomen van diabetische ketoacidose, waaronder snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken, maagpijn, overmatige dorst, snelle en diepe ademhaling, verwardheid, ongewone slaperigheid of vermoeidheid, een zoete ademgeur, een zoete of metaalachtige smaak in de mond, of een andere geur aan urine of zweet. Patiënten moeten onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis als ze een van deze symptomen hebben (2)

SGLT2-remmers verhogen het risico op diabetische ketoacidose, vooral bij patiënten met type 1-diabetes en bij patiënten met bepaalde hoogrisicocondities.

• in sommige gevallen zijn de bloedglucosespiegels normaal of slechts licht verhoogd, een aandoening die bekend staat als euglykemische ketoacidose - Dit kan de diagnose vertragen.
• geadviseerd wordt om ketonen te controleren bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken en symptomen of precipiterende factoren voor ketoacidose vertonen, ongeacht de bloedglucosespiegels (3)

Bij DKA geassocieerd met het gebruik van SGLT2-remmers:

• heeft meer dan een derde van de patiënten met ketoacidose geassocieerd met SGLT2-remmers normale of slechts licht verhoogde bloedglucosespiegels (<13,9 mmol/L, <250 mg/dL) - dit wordt euglykemische diabetische ketoacidose genoemd (3)
• de diagnose kan worden uitgesteld door de afwezigheid van hyperglykemie en de minder ernstige polyurie polydipsie, als gevolg van de mildere mate van osmotische diurese door hyperglykemie.

Mogelijke predisponerende omstandigheden voor de ontwikkeling van diabetische ketoacidose bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken zijn onder andere

• overmatig alcoholgebruik of gebruik van illegale drugs
• het volgen van een koolhydraatarm of ketogeen dieet
• onwil of onvermogen om ketonlichamen te controleren
• zwangerschap
• voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose
• gebruik van een insulinepomp
• ongepaste verlaging van de insulinedosis bij gebruik van een SGLT2-remmer
• laat ontstane auto-immuundiabetes op volwassen leeftijd (LADA)

Mogelijke precipiterende factoren voor diabetische ketoacidose bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken zijn onder andere:

• volumedepletie/dehydratie
• braken
• langdurige of zware inspanning
• storing van de insulinepomp of insuline infusieplaats
• acute ziekte
• ziekenhuisopname voor chirurgie
• reizen waarbij de gebruikelijke insulinesamenstelling is verstoord

Informatie voor professionals in de gezondheidszorg (1)

• Zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose, waaronder levensbedreigende, hebben zich voorgedaan bij patiënten die SGLT2-remmers gebruikten voor de behandeling van type 2-diabetes. Een aantal van deze gevallen was atypisch met patiënten die slechts een matig verhoogde bloedsuikerspiegel hadden en sommige van deze gevallen deden zich voor tijdens off-label gebruik en klinische onderzoeken bij patiënten met type 1-diabetes.
  
  
• houd altijd rekening met de mogelijkheid van diabetische ketoacidose bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken en aspecifieke symptomen hebben zoals misselijkheid, braken, anorexia, buikpijn, overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid
  
  
• patiënten te informeren over de tekenen en symptomen van diabetische ketoacidose en hen te adviseren onmiddellijk een arts te raadplegen als zij dergelijke tekenen en symptomen ontwikkelen
  
  
• de behandeling met SGLT2-remmers onmiddellijk stopzetten als diabetische ketoacidose wordt vermoed of bevestigd, en de behandeling niet hervatten tenzij een andere duidelijke oorzaak van de aandoening is vastgesteld en verholpen
  
  
• de behandeling met SGLT2-remmers tijdelijk stopzetten bij patiënten die een grote chirurgische ingreep ondergaan of in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege een acute ernstige medische aandoening. De behandeling kan hervat worden zodra de toestand van de patiënt gestabiliseerd is.

SGLT2-remmers: controleer ketonen in het bloed tijdens de onderbreking van de behandeling voor chirurgische ingrepen of acute ernstige medische aandoeningen (2):

• De behandeling met SGLT2-remmers moet worden onderbroken bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen voor grote chirurgische ingrepen of acute ernstige medische aandoeningen en de ketonspiegels moeten worden gemeten, bij voorkeur in bloed in plaats van urine. De behandeling kan hervat worden wanneer de ketonwaarden normaal zijn en de toestand van de patiënt gestabiliseerd is.
  
  
• Advies voor zorgverleners:
• onderbreek de behandeling met natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitoren bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor grote chirurgische ingrepen of acute ernstige medische ziekten
• controleer ketonen tijdens deze periode - meting van bloedketonen heeft de voorkeur boven urine
• de behandeling met de SGLT2-remmer hervatten zodra de ketonwaarden normaal zijn en de toestand van de patiënt gestabiliseerd is
• vermoedelijke bijwerkingen van SGLT2-remmers melden aan het Gele Kaart Regeling

Diagnose van diabetische ketoacidose bij gebruik van een SGLT2-remmer (3):

• omdat de bloedglucosespiegels vaak lager zijn bij diabetische ketoacidose geassocieerd met het gebruik van SGLT2-remmers - euglykemische diabetische ketoacidose - is de omostische diurese die geassocieerd wordt met diabetische ketoacidose die onder andere omstandigheden optreedt, niet altijd een prominent symptoom.
• indien klinische kenmerken wijzen op mogelijke diabetische ketoacidose dan
  • verhoogde ketonen in bloed (bèta-hydroxybutyraat >= 3 mmol/L) of urine (ketonurie ++ of hoger op urinedipsticks) - merk op dat ketonentesten in bloed de voorkeur hebben boven urineteststrips omdat deze nauwkeuriger zijn voor het detecteren van het begin en het verdwijnen van ketose
  • acidose-serum bicarbonaat <15 mmol/L en/of pH van het bloed <7,3

Behandeling met SGLT2-remmer bij gehospitaliseerde patiënten (4)

• review (23 RCT's; n=19.846) vond SGLT2-remmergebruik geassocieerd met numeriek hogere percentages ketoacidose versus controle (placebo/actief vergelijkingsmateriaal; 0,210 vs 0,140 per 100 persoonsjaren), minder heropnames & spoedbezoeken (OR 0,64; P<0,01) & lagere mortaliteit (0,74; P=0,03).

Referentie:

1. EMA (16/2/16).EMA bevestigt aanbevelingen om risico op ketoacidose te minimaliseren met SGLT2-remmers voor diabetes
2. MRHA (18/3/2020). SGLT2-remmers: controleer ketonen in bloed tijdens onderbreking van behandeling voor chirurgische ingrepen of acute ernstige medische ziekte
3. Musso G et al. Diabetische ketoacidose met SGLT2-remmers.BMJ 2020;371:m4147 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m4147
4. Gao FM et al. A Systematic Review and Meta-analysis on the Safety and Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Use in Hospitalized Patients. Diabeteszorg 27 november 2024; 47 (12): 2275-2290.