Bedtijd versus ochtendinname van hypertensie en cardiovasculair (CV) risico

Gemiddelde bloeddruk (BP) in slaap versus andere bloeddrukmetingen

• zowel prospectieve studies als meta-analyses hebben aangetoond dat de gemiddelde bloeddruk in slaap, bepaald door ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM), een gevoeligere prognostische marker van CVD is in vergelijking met bloeddrukmetingen overdag op kantoor, van ABPM afgeleide gemiddelde bloeddruk bij wakker liggen of gemiddelde bloeddruk over 24 uur (1,2,3,4,5)
  • aangetoond dat therapeutisch geïnduceerde verlaging van de gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) in de slaap en verbetering van de relatieve daling van de SBP in de slaap naar een normaal dipperpatroon leiden tot een lager risico op CVD (3,5)
  • een verbeterde normalisatie van de slaapbloeddruk en het 24-uurs bloeddrukpatroon werd waargenomen wanneer bloeddrukverlagende medicijnen voor het slapen gaan werden ingenomen in plaats van bij het ontwaken (6)

Risico op CVA en effect van inname van hypertensiemedicatie voor het slapen gaan:

• MAPEC-studie (Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovascular Events) toonde in een klein cohort van 2156 hypertensieve patiënten gedurende een mediane follow-up van 5,6 jaar aan dat inname van de behandeling tijdens het slapen gaan resulteerde in significant lagere bloeddruk in slaap, minder prevalentie van niet-dippen en minder incidentie van CVD-gebeurtenissen in vergelijking met inname van medicatie bij het ontwaken (7).
  • Hermida et al concludeerden dat ".De MAPEC-studie, samen met andere eerder uitgevoerde, minder verfijnde onderzoeken, documenteert dat de gemiddelde bloeddruk in slaap de meest significante prognostische marker is voor morbiditeit en mortaliteit van CVD; bovendien toont de studie aan dat demping van de gemiddelde bloeddruk in slaap door een hypertensiebehandelingsstrategie voor het slapen gaan, die de volledige dagelijkse dosis >=1 hypertensiemedicatie omvat, het risico op CVD significant vermindert bij zowel algemene als meer kwetsbare hypertensiepatiënten, dat wil zeggen patiënten met chronische nierziekte, diabetes en resistente hypertensie...".
    
    
• de Hygia Chronotherapy trial is een veel grotere prospectieve studie van meer dan 19.000 patiënten die het effect van de timing van inname van hypertensieve medicatie op het risico op CVD beoordeelde (8)
  • een multicenter, gecontroleerd PROBE-onderzoek (prospectief, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd eindpunt) met 19084 (10614 mannen, 8470 vrouwen) hypertensieve patiënten van 60,5 +/- 13,7 (gemiddeld +/- SD) jaar. Patiënten werden gerandomiseerd om de volledige dagelijkse dosis >=1 voorgeschreven bloeddrukverlagende medicatie van de belangrijkste therapeutische klassen (ARB, ACEI, CCB, bètablokker en/of diureticum) in te nemen voor het slapen gaan (n=9552) of bij het ontwaken (n=9532). ABP werd gedurende 48 uur gecontroleerd bij de uitgangswaarde en bij elk kliniekbezoek (ten minste eenmaal per jaar). De mediane follow-up was 6,3 jaar (IQR 4,1-8,3 jaar).

Belangrijkste resultaten

• bij aanvang was de 48-uurs SBP van alle patiënten 131,6 +/- 13,8 mmHg (gemiddelde +/- SD) en de 48-uurs diastolische BP (DBP) 77,4 +/- 10,4
  
  
• behandeling tijdens de slaap in vergelijking met behandeling bij het ontwaken resulteerde in een significant lagere gemiddelde bloeddruk in de slaap (in slaap SBP 114,7 +/- 14,6 vs. 118,0 +/- 16,6, en in slaap DBP 64,5 +/- 9,3 vs. 66,1 +/- 10,1, respectievelijk, beide P<0,001) zonder verlies van bloeddrukverlagende werkzaamheid bij het ontwaken
  • een grotere relatieve bloeddrukdaling werd waargenomen tijdens de slaap in het bedtijdbehandelingsschema vergeleken met het ontwaakbehandelingsschema (relatieve SBP-daling in de slaaptijd 12,2% +/- 7,7% vs. 8,5% +/- 8,4%, respectievelijk, en relatieve DBP-daling in de slaaptijd 15.3% +/- 8,6% vs. 13,3% +/- 9,4%, respectievelijk, beide P <0,001), wat leidde tot een significant lagere prevalentie van niet-dompelen (37,5% in de behandeling in bedtijd vs. 50,3% in de behandeling bij ontwaken, P <0,001).
    
    
• patiënten in het schema met bedtijdbehandeling hadden een significant lagere HR van de primaire CVD-uitkomst (overlijden aan CVD, myocardinfarct, coronaire revascularisatie, hartfalen of beroerte), vergeleken met patiënten in het schema met ontwaakbehandeling (HR=0,55 [95% CI 0,50-0,61]P<0,001, gecorrigeerd voor significante beïnvloedende kenmerken - leeftijd, geslacht, diabetes type 2, chronische nierziekte, roken, HDL-cholesterol, systolische bloeddruk (BP) gemiddeld in slaap, relatieve systolische bloeddrukdaling in slaaptijd, en eerdere CVD-gebeurtenis van de primaire CVD-uitkomst)
  • Het aantal ernstige voorvallen was 1133 en 629 voor respectievelijk de groepen die werden gewekt en de groepen die werden behandeld voor het slapen gaan. De NNT is 18,6 95%CI (16,2-22,0) (9)
    
    
• Analyse van individuele CVD-gebeurtenissen toonde aan dat inname tijdens het slapen gaan leidde tot een significante risicovermindering vergeleken met inname tijdens het ontwaken voor overlijden aan CVD (HR=0,44 [0,34-0,56), P<0.001), hemorragische beroerte (HR=0,39 [0,23-0,65], P< 0,001), hartfalen (HR=0,58 [0,49-0,70], P< 0,001), en perifeer vaatlijden (HR=0,52 [0,41-0,67], P< 0,001).
  
  
• patiënten in het behandelingsschema voor bedtijd vertoonden significant lagere creatinine en LDL-c, en hogere HDL-c en eGFR vergeleken met patiënten in het behandelingsschema voor ontwaken op het moment van de eindevaluatie
  
  
• er werden geen verschillen in prevalentie van bijwerkingen gevonden tussen de behandeling tijdens het slapen gaan en de behandeling tijdens het ontwaken (respectievelijk 6,0% vs. 6,7%, P=0,061). De prevalentie van slechte therapietrouw tijdens de follow-up was vergelijkbaar in de bedtijd- en ontwaakbehandelingsschema's (respectievelijk 2,9% vs. 2,8%, P=0,813).

De auteurs van het onderzoek concludeerden dat "het routinematig innemen door hypertensieve patiënten van >=1 voorgeschreven bloeddrukverlagende medicatie voor het slapen gaan, in tegenstelling tot bij het ontwaken, resulteert in een verbeterde ABP-controle (significant sterkere daling van de bloeddruk in de slaap en meer relatieve bloeddrukdaling tijdens de slaap, d.w.z. bloeddrukdaling) en, het allerbelangrijkst, een duidelijk verminderd optreden van ernstige CVD-gebeurtenissen....toont ook aan dat de veiligheid van het therapeutische schema voor hypertensie tijdens de slaap vergelijkbaar is met het meer gebruikelijke schema tijdens het ontwaken, een bevinding die consistent is met eerdere publicaties die melden dat BP-therapie tijdens de slaap in vergelijking met 's ochtends de ABP-reductie aanzienlijk verbetert zonder toename van bijwerkingen.

Avonddosering versus ochtenddosering van bloeddrukmedicatie - meer bewijs (10)

• TIME-onderzoek
  • een prospectief, pragmatisch, gedecentraliseerd parallel groepsonderzoek in het Verenigd Koninkrijk, waarbij volwassenen (>=18 jaar) met hypertensie werden gerekruteerd die ten minste één antihypertensivum gebruikten.
  • in aanmerking komende deelnemers werden willekeurig (1:1), zonder beperking, stratificatie of minimalisatie, toegewezen om al hun gebruikelijke antihypertensiva 's ochtends (0600-1000 uur) of 's avonds (2000-0000 uur) in te nemen
  • deelnemers werden gevolgd voor het samengestelde primaire eindpunt van vasculaire sterfte of ziekenhuisopname voor niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte
  • aan het einde van de studie was de mediane follow-up 5,2 jaar
    • 529 (5,0%) van de 10.503 deelnemers die waren toegewezen aan avondbehandeling en 318 (3,0%) van de 10.601 deelnemers die waren toegewezen aan ochtendbehandeling hadden zich teruggetrokken van alle follow-up
    • primaire eindpuntgebeurtenis deed zich voor bij 362 (3,4%) deelnemers die waren toegewezen aan avondbehandeling (0,69 voorvallen per 100 patiëntjaren) en 390 (3,7%) die waren toegewezen aan ochtendbehandeling (0-72 voorvallen per 100 patiëntjaren; niet-gecorrigeerde hazard ratio 0,95 [95% CI 0,83-1,10]; p=0,53)
    • er werden geen veiligheidsproblemen geïdentificeerd
  • De auteurs van het onderzoek concludeerden:
    • avonddosering van gebruikelijke antihypertensieve medicatie verschilde niet van ochtenddosering wat betreft belangrijke cardiovasculaire uitkomsten
    • patiënten kunnen worden geadviseerd hun gebruikelijke antihypertensiva in te nemen op een tijdstip dat hen het beste uitkomt en dat ongewenste effecten minimaliseert.

Recenter onderzoek toont aan dat nachtdosering geen gunstig effect heeft op de vermindering van het cardiovasculaire risico (11,12):

• Canadese RCT (n=776 verpleeghuisbewoners) toediening van antihypertensiva 's nachts had geen effect op sterfte/grote cardiovasculaire voorvallen versus meestal 's ochtends antihypertensivagebruik (respectievelijk 29,4 vs 31,5 per 100 patiëntjaren, aangepaste HR 0,88, 95%CI 0,71-1,11).
• Canadese RCT (n=3357) toediening van antihypertensiva tijdens het slapen gaan had geen effect op overlijden of ernstige cardiovasculaire voorvallen versus gebruik van antihypertensiva in de ochtend (2,3 vs 2,4 per 100 patiëntjaren; aangepast HR 0,96; 95%CI 0,77-1,19)

In de OMAN Randomized Clinical Trial (13):

• dosering tijdens het slapen gaan zorgde voor een betere controle van de nachtelijke bloeddruk en verbeterde het circadiane ritme, zonder de werkzaamheid op de gemiddelde bloeddruk overdag of 24 uur per dag te verminderen of het risico op nachtelijke hypotensie te verhogen.

Referentie:

1. Dolan E et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005;46:156-161.
2. Boggia J et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007;370:1219-1229.
3. Hermida RC et al. Het verlagen van de bloeddruk tijdens de slaap bepaald door ambulante monitoring verlaagt het cardiovasculaire risico. J Am Coll Cardiol 2011;58:1165-1173.
4. Roush GC. Prognostische impact van klinische, dag- en nachtsystolische bloeddruk in 9 cohorten bij 13.844 patiënten met hypertensie. J Hypertens 2014;32:2332-2340.
5. Hermida RC et al. Bloeddruk in slaap: significante prognostische marker van vasculair risico en therapeutisch doelwit voor preventie. Eur Heart J 2018;39:4159-4171.
6. Hermida RC et al. Chronotherapie met conventionele bloeddrukmedicatie verbetert management van hypertensie en vermindert cardiovasculaire en beroerterisico's. Hypertens Res 2016;39:277-292.
7. Hermida RC et al Invloed van circadiane tijd van hypertensiebehandeling op cardiovasculair risico: resultaten van de MAPEC-studie. Chronobiol Int 2010;27:1629-1651.
8. Hermida RC et al. Bedtime hypertensiebehandeling verbetert cardiovasculaire risicoreductie: de Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2019 Oct 22.
9. Persoonlijke e-mailcommunicatie. Professor RC Hermida (6/11/19).
10. Mackenzie IS et al. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet. 2022 Oct 11:S0140-6736(22)01786-X.
11. Garrison SR, Youngson ERE, Perry DA, et al. Bedtime vs Morning Antihypertensive Medications in Frail Older Adults: The BedMed-Frail Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(5):e2513812.
12. Garrison SR, Bakal JA, Kolber MR, et al. Antihypertensive Medication Timing and Cardiovascular Events and Death: The BedMed Randomized Clinical Trial. JAMA. Online gepubliceerd op 12 mei 2025.
13. Ye R, Yang X, Zhang X, et al. Morning vs Bedtime Dosing and Nocturnal Blood Pressure Reduction in Patients With Hypertension: The OMAN Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2519354.