NICE-richtlijn - Tofacitinib voor matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

De NICE-richtlijn stelt (1):

• Tofacitinib wordt aanbevolen, binnen de vergunning voor het in de handel brengen, als optie voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassenen wanneer conventionele therapie of een biologisch middel niet kan worden verdragen of de ziekte onvoldoende heeft gereageerd of de respons op behandeling heeft verloren.

Tofacitinib (1,2,3):

• Janus kinasen (JAKs) zijn een groep van vier intracellulaire tyrosinekinasen die de signaaltransductie van meerdere cytokinen mediëren die betrokken zijn bij verschillende functies, waaronder de activering van ontstekingen.
  • JAKS spelen een centrale rol bij het in stand houden van chronische ontsteking, door de activiteit van T- en B-cellen en de productie van slijm en antilichamen te stimuleren.
  • tofacitinib
    • is een orale kleine molecule pan-Janus kinase (JAK)-remmer (moleculair gewicht 312,4 Da; 504,5 voor het citraatzout)
    • is de eerste orale formulering voor de behandeling van UC (colitis ulcerosa)
    • werkt tegelijkertijd in op een groot aantal cytokinen door de JAK/ctivator van transcriptie (STAT)-route te remmen, wat resulteert in een breder effect op de gastro-intestinale ontsteking
    • blokkeert de JAK-1- en JAK-3- en, bij hoge concentraties, de tyrosinekinase 2- (TYK2) en JAK-2-paden
    • de JAK's zijn de downstream signaalmoleculen van een groot aantal cytokinepaden die betrokken zijn bij IBD
      • wanneer een cytokine bindt aan zijn receptoren op het celoppervlak, dimeraliseert het de ligandreceptoren en dit resulteert in fosforylering van de JAK-moleculen
      • JAK activeert vervolgens de signaaltransducer en activator van transcriptiemoleculen (STAT's), waarvan de fosforylering resulteert in STAT-migratie naar de kern en activering van gentranscriptie.
      • door de JAK-signalering aan te pakken, is het mogelijk om meerdere cytokinepaden te beïnvloeden waarvan gedacht wordt dat ze betrokken zijn bij colitis.
    • wordt snel geabsorbeerd na orale inname met een tijd tot de piekconcentratie van 1/2 uur, waardoor de toedieningsroute voor de patiënt comfortabeler is en het effect sneller optreedt dan bij de meeste andere geneesmiddelen die bij inflammatoire darmaandoeningen worden gebruikt
    • de korte halfwaardetijd van ongeveer 3 uur vereist inname tweemaal per dag
    • omdat het geen monoklonaal antilichaam is, is het niet antigenisch (2)

Referentie:

• NICE (28 nov 2018).Tofacitinib voor matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa
• D'Amico F, Parigi TL, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Danese S. Tofacitinib bij de behandeling van colitis ulcerosa: werkzaamheid en veiligheid van klinisch onderzoek naar praktijkervaring. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819848631. Gepubliceerd 2019 mei 16. doi:10.1177/1756284819848631
• Varyani F, Argyriou K, Phillips F, Tsakiridou E, Moran GW. Profile of Tofacitinib in the Treatment of Ulcerative Colitis: An Evidence-Based Review of Recent Data. Drug Des Devel Ther. 2019;13:4091-4105. Gepubliceerd 2019 Dec 2. doi:10.2147/DDDT.S182891