Tibolon

Tibolone is een synthetisch steroïde met oestrogene, progestativa en androgene eigenschappen. Het werd voor het eerst op de markt gebracht in april 1991 voor vasomotorische symptomen na de menopauze. Tibolon is ook goedgekeurd voor de preventie van osteoporose en het lijkt erop dat het effect van tibolon op het voorkomen van botverlies vergelijkbaar is met andere soorten menopauzale hormonale therapie (MHT) (1). De surrogaatmeting van botdichtheid laat toenames zien van dezelfde grootteorde als bij alendronaat (2).

In de gerandomiseerde LIFT-studie bij oudere postmenopauzale vrouwen met een lage botmineraaldichtheid werden 4538 vrouwen in de leeftijd van 60-85 jaar met osteoporose op basis van BMD of wervelfractuur met minimaal trauma gerandomiseerd naar 1,25 mg tibolon of placebo. Na een mediaan van 34 maanden was er een significante afname van het absolute risico op zowel wervel- als niet-wervelfracturen. De afname in fractuurrisico werd ook gezien bij vrouwen met een reeds bestaande wervelfractuur. (2)

Een groot voordeel is dat het een bloedingsvrije vorm van hormoonsubstitutietherapie is.

Tibolon en hart- en vaatziekten:

• er zijn aanwijzingen dat tibolon het risico op een beroerte verhoogt bij patiënten met osteoporose (2)
  • het risico op een beroerte neemt exponentieel toe met de leeftijd: daarom moet tibolon in het algemeen niet worden gebruikt bij oudere vrouwen, hoewel omgekeerd een systematische Cochrane-review die 4 RCT's omvatte, geen toename van het aantal beroertes bij tibolongebruik liet zien (3)
    • "...Tibolone is gebruikt door vrouwen tussen de 50 en 60 jaar voor menopauzesymptomen en de preventie van osteoporose toen het risico op een beroerte laag was, maar het moet worden vermeden bij vrouwen met sterke risicofactoren voor een beroerte, zoals hoge bloeddruk, roken, diabetes en atriumfibrilleren..." (2)
• er is geen bewijs voor een verhoogd risico op trombo-embolie met tibolon (2); in tegenstelling tot het verhoogde risico dat is waargenomen bij hormoontherapie en selectieve oestrogeen-receptormodulatoren (SERM's) (2)
• is er geen bewijs voor een verhoogd risico op coronaire voorvallen in verband met tibolongebruik (2)

Tibolon en kankerrisico:

• In preklinische studies werd gekeken naar het effect van tibolon op het oestrogeenmetabolisme in de borst en in borstkankercellen. Omdat het de proliferatie vertraagde en de apoptose in de borstkankercellen verhoogde, werd gedacht dat het veiliger was voor vrouwen met een risico op borstkanker of vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker. In een klein klinisch onderzoek werd het in verband gebracht met minder mammografische borstdichtheid, vergeleken met gecombineerde MHT en verschilde niet van placebo na zes maanden. (4)
• hoewel er zeer weinig gerandomiseerde onderzoeken zijn naar tibolon bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van borstkanker met borstkanker als secundair eindpunt, toonde een systematische review van vier onderzoeken geen significante toename van borstkanker (3).
• epidemiologische studies, waaronder de Million Women Study, meldden daarentegen een toename van borstkanker onder huidige gebruikers van MHT, waaronder tibolon (5, 6), en de LIBERATE-studie meldde toegenomen borstkanker bij patiënten die tibolon gebruikten (7).
• Daarom wordt momenteel geadviseerd om vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker geen tibolon voor te schrijven (8).
• een Deens registeronderzoek vond een verhoogd risico op endometriale maligniteit bij Tibolone-gebruikers vergeleken met niet-gebruikers (9). Belangrijk is echter dat de systematische Cochrane-review, die 8 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken omvatte waarin Tibolone met placebo werd vergeleken, geen verschil tussen de twee groepen aantoonde (3).
• Er werd echter een laag aantal gevallen gerapporteerd in beide groepen en de follow-up duurde slechts 3 jaar. Daarom wordt aanbevolen dat vrouwen die Tibolone gebruiken en onverwachte bloedingen na de menopauze krijgen, net als vrouwen die conventionele MHT gebruiken, worden onderzocht.
• tibolon kan in verband worden gebracht met een verlaagd risico op darmkanker (2)

Tibolone en osteoporose:

• uit onderzoek blijkt dat tibolon in verband werd gebracht met een verlaging van het risico op wervelfracturen bij oudere vrouwen met osteoporose (2)
  • de absolute verlaging was groter (20,8 per 1000 persoonsjaren) bij vrouwen die al een wervelfractuur hadden gehad dan bij vrouwen die nog geen wervelfractuur hadden gehad (4,6 per 1000 persoonsjaren)
  • de omvang van de vermindering van het relatieve risico was vergelijkbaar met die welke werd waargenomen voor therapie met oestrogeen, bisfosfonaten en raloxifeen
  • ook geassocieerd met een verlaging van het risico op een niet-vertebrale fractuur, een verbetering die ook groter was bij vrouwen die al een wervelfractuur hadden gehad
    • een vergelijkbaar verlaagd risico van ongewervelde fracturen is aangetoond voor oestrogeentherapie
    • het risico op niet-wervelfracturen is echter niet aangetoond voor raloxifeen en tamoxifen.
  • Tibolone kan worden overwogen om wervel- en niet-vertebrale fracturen te voorkomen bij jongere postmenopauzale vrouwen, met name vrouwen met menopauzale symptomen (10)

Samenvatting van de resultaten van de Million Women Study

Type HRT-gebruik bij werving

• cijfers gebaseerd op gebruik per 1000 nooit-gebruikers van HRT of huidige gebruikers van tibolon of HRT over een periode van 5 jaar.
• gebaseerd op de waargenomen waarden voor nooit-gebruikers van HRT in het MWS en worden uitgedrukt over een periode van 5 jaar.
• *Resultaten van een meta-analyse van wereldwijde gegevens suggereren een cijfer tussen 6 en 8 per 1000.

Het risico op doorbraakbloedingen in de eerste maanden van de behandeling is 10-15%.

Het wordt aanbevolen dat vrouwen binnen een jaar na hun laatste natuurlijke menstruatie geen tibolon krijgen.

• tibolon is ook niet geschikt voor premenopauzale vrouwen - in beide gevallen kan het onaanvaardbare onregelmatige bloedingen veroorzaken (11)

Tibolon is ook gecontra-indiceerd bij vrouwen met een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische aandoeningen, waaronder beroerte, TIA, myocardinfarct en angina pectoris (12).

Samenvatting

Tibolon is geïndiceerd voor de behandeling van vasomotorische symptomen die gepaard gaan met de menopauze en voor de preventie van botverlies. Het kan worden beschouwd als een alternatief voor conventionele MHT waar verbetering van het libido gewenst is. Het effect op vetmetabolisme en hemostase is minder zeker, terwijl de langetermijneffecten van tibolon op borstkanker en hart- en vaatziekten onbekend blijven. Het wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij vrouwen ouder dan 60 jaar vanwege het verhoogde risico op een beroerte.

Referentie:

1. Berning B, Bennink HJ, Fauser BC. Tibolon en de effecten op bot: een overzicht. Climacteric. 2001;4(2):120-36

2. Cummings SR et al.The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008 Aug 14;359(7):697-78.

3. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10)

4. Lundstrom E, Christow A, Kersemaekers W, Svane G, Azavedo E, Soderqvist G, et al. Effecten van tibolon en continue gecombineerde hormoonvervangingstherapie op mammografische borstdichtheid. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(4):717-22.

5. Beral V, Reeves G, Bull D, Green J, Million Women Study C. Borstkankerrisico in relatie tot het interval tussen menopauze en het starten van hormoontherapie. J Natl Cancer Inst. 2011;103(4):296-305.

6. Brusselaers N, Tamimi RM, Konings P, Rosner B, Adami HO, Lagergren J. Different menopausal hormone regimens and risk of breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(8):1771-6.

7. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135-46.

8. Santen RJ, Stuenkel CA, Davis SR, Pinkerton JV, Gompel A, Lumsden MA. Managing Menopausal Symptoms and Associated Clinical Issues in Breast Cancer Survivors. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(10):3647-61.

9. Lokkegaard ECL, Morch LS. Tibolon en risico op gynaecologische hormoongevoelige kanker. Int J Cancer. 2018;142(12):2435-40.

10. SIGN (juni 2020). Management van osteoporose en de preventie van fragiliteitsfracturen.

11. Electronic Medicines Compendium: Tibolone. 2024.

12. NICE 2024: BNF - Geneesmiddelen, Tibolone. Contra-indicaties