Familiaire hypocalciërobe hypercalciëmie

Familiaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH) is een zeldzame autosomaal dominante aandoening waarbij sprake is van een verminderde calciumuitscheiding in de urine - minder dan 200 mg (5mmol) per 24 uur - in aanwezigheid van hypercalciëmie (1,2).

• FHH (3,4,5)
  • veroorzaakt door inactiverende mutaties in het CASR-gen (calcium sensing receptor) die leiden tot een algemene calciumhyposensitiviteit, compensatoire hypercalciëmie en hypocalciurie
    • en minder vaak door mutatie van GNA11 of AP2S1.
    • CASR codeert voor de calcium-sensing receptoren
      • komen in hoge mate tot expressie op bijschildkliercellen, waar ze de serumcalciumconcentratie waarnemen en de onderdrukking van de PTH-secretie door serumcalcium regelen
        • gemuteerde expressie in de nieren bij FHH veroorzaakt verhoogde renale tubulaire reabsorptie van calcium (hypocalciurie)
  • overerving is autosomaal dominant
    
    
  • net als PHPT wordt FHH gekenmerkt door hypercalciëmie, niet onderdrukt of verhoogd plasma bijschildklierhormoon en doorgaans een normale nierfunctie
    
    
  • Het fenotype is normaal en hypercalciëmie symptomen zijn over het algemeen afwezig.
    
    
  • kenmerk is een relatief lage calciumuitscheiding in de urine in tegenstelling tot PHPT, waarbij de calciumuitscheiding in de urine verhoogd is
    
    
  • de vitamine D-status, gemeten met 25-hydroxyvitamine D in het plasma, is normaal met normale seizoensgebonden variaties, terwijl 1,25-dihydroxyvitamine D in het plasma licht verhoogd is ten opzichte van normaal (3)
    
    
  • de Z-scores van de botmineraaldichtheid zijn normaal ondanks een licht verhoogde botomzet
    
    
• Differentiële diagnoses zijn voornamelijk PHPT, maar in sommige gevallen ook hypercalciëmie van maligniteit en gebruik van thiazidediuretica.

Over het algemeen behoeft FHH geen behandeling (3)

• een diagnostische procedure in twee stappen wordt aanbevolen (3)
  • ten eerste wordt de calcium/creatinine klaringsratio gemeten uit een 24-uurs urine
  • ten tweede worden alle patiënten met een calcium/creatinine klaringsratio van 0,020 of minder getest op mutaties in het CASR-gen
    • hoewel is vastgesteld dat bij familiaire hypocalciurische hypercalciëmie de Ca/Cr klaringsratio meestal lager is dan 0,01 (2)
  • de diagnostische gevoeligheid van deze opzet is 98%

NICE stelt voor om primaire hyperparathyreoïdie te onderscheiden van familiaire hypocalciure hypercalciëmie door de calciumuitscheiding in de urine te meten met een van de volgende tests (4):

• 24-uurs urinaire calciumuitscheiding
• willekeurige renale calcium:creatinine uitscheidingsratio
• willekeurige calcium:creatinine klaringsratio.
  
  

Er is geen behandeling geïndiceerd omdat er geen respons is op parathyroïdectomie. De prognose is uitstekend.

Er is een zeer zeldzame autosomaal recessieve vorm die dodelijk is tenzij parathyroïdectomie wordt uitgevoerd.

Opmerkingen (5):

• FHH veroorzaakt levenslange hypercalciëmie met kenmerken die overlappen met typische PHPT
  • onvolledigheid van deze overlap heeft geleid tot uiteenlopende nomenclaturen voor FHH. Ik vergelijk twee nomenclaturen
  • de ene definieert FHH als een entiteit die verschilt van PHPT. De andere groepst FHH met PHPT, maar beschouwt FHH als atypische PHPT.
    • veel kenmerken van FHH worden gedeeld met PHPT en ondersteunen dus FHH als een vorm van PHPT. Deze omvatten een driver-mutatie die voornamelijk tot expressie komt in de bijschildkliercellen. De mutatie veroorzaakt een ongevoeligheid van de bijschildkliercellen voor extracellulair calcium in vivo en in vitro, een verschuiving naar rechts van het instelpunt voor onderdrukking van PTH-secretie door calcium. Serum PTH is normaal of licht verhoogd; dat wil zeggen dat het niet adequaat onderdrukt wordt door hypercalciëmie.
    • Sommige andere kenmerken worden niet gedeeld met PHPT en zouden FHH als een aparte entiteit kunnen ondersteunen. Deze omvatten het begin van hypercalciëmie in de eerste levensweek, frequente persistentie van hypercalciëmie na subtotale parathyroïdectomie en hypocalciurie.
    • de auteur van deze review concludeerde dat de kenmerken die FHH ondersteunen als een vorm van PHPT sterker zijn dan de kenmerken die FHH als een aparte entiteit ondersteunen (5)

Referentie:

1. Familiaire hypocalciurische hypercalciëmie. Lancet 1982; 319(8270): 488-489
2. Younes NA et al. Laboratory screening for hyperparathyroidism.Laboratory screening for hyperparathyroidism. Clin Chim Acta. 2005 Mar;353(1-2):1-12. Review.
3. Christensen SE et al. Familiaire hypocalciurische hypercalciëmie: een review.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011 Dec;18(6):359-70
4. NICE (mei 2019). Primaire hyperparathyreoïdie
5. Marx SJ. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia as an Atypical Form of Primary Hyperparathyroidism.J Bone Miner Res. 2018 Jan;33(1):27-31