BRCA2 en prostaatkanker

Het bewijsmateriaal suggereert een meer uitgesproken verhoogd risico op prostaatkanker in verband met mutaties van het BRCA2-gen dan het BRCA1-gen. Het bewijs wordt hieronder besproken:

Familiaire mutatie van het BRCA2 tumorsuppressorgen gen verhoogt het levenslange risico op het ontwikkelen van prostaatkanker (PCa) aanzienlijk

• bij BRCA2-mutatiedragers ontwikkelt gelokaliseerde PCa zich snel tot uitgezaaide castraatresistente prostaatkanker (mCRPC) met een 5-jaars kankerspecifieke overleving van 50-60% (1,2)
• BRCA2-mutant tumoren vertonen ook een verhoogde frequentie van intraductaal carcinoom (IDC), een pathologie die een ongunstige uitkomst voorspelt in zowel familiaire als sporadische PCa (3,4)

Prostaattumoren die ontstaan bij mannen met een inactiverende BRCA2 kiembaanmutatie (BRCA2-gemuteerde PCa) zijn bijzonder agressief, worden geassocieerd met een jongere ontstaansleeftijd, hebben hogere percentages lymfeklier- en verre metastasering en een verhoogde mortaliteit in vergelijking met sporadische, niet BRCA2-gemuteerde ziekte (2,4,5).

Cheng et al merken op dat mannen die drager zijn van BRCA1/2 PV (pathogene of waarschijnlijke pathogene varianten) een verhoogd risico lopen op prostaatkanker, alvleesklierkanker en borstkanker.

De moleculaire oorsprong van de klinische agressiviteit van BRCA2-mutante PCa is onbekend.

Screening met PSA bij patiënten met BRCA2 (5):

• toonde aan dat na 3 jaar testen op prostaat-specifiek antigeen (PSA) meer ernstige prostaatkankers werden ontdekt bij mannen met BRCA2-mutaties dan bij mannen zonder deze mutaties.
  • Onderzoek toonde ook aan dat BRCA2-dragers op jongere leeftijd werden gediagnosticeerd (61 vs 64jr; p = 0,04) en een grotere kans hadden op klinisch significante ziekte dan BRCA2-dragers zonder mutatie (77% vs 40%; p = 0,01).
  • de incidentie van kanker per 1000 persoonsjaren was hoger bij BRCA2-dragers dan bij niet-dragers (19,4 vs 12,0; p = 0,03)
  • er werden geen verschillen in leeftijd of tumorkarakteristieken gevonden tussen BRCA1-dragers en BRCA1-niet-dragers
• auteurs van het onderzoek bevelen aan dat mannelijke BRCA2-dragers systematische PSA-screening wordt aangeboden.

Opmerkingen:

• BRCA1 versus BRCA2 en prostaatkankerrisico
  • Nyberg et al ontdekten dat dragers van BRCA2-mutaties een hoog risico hebben op het ontwikkelen van prostaatkanker, met name agressievere prostaatkanker
    • BRCA2-dragers hadden een SIR (gestandaardiseerde incidentieratio) van 4,45 (95% betrouwbaarheidsinterval [CI] 2,99-6,61) en een absoluut prostaatkankerrisico van 27% (95% CI 17-41%) en 60% (95% CI 43-78%) op respectievelijk de leeftijd van 75 en 85 jaar.
    • BRCA1-dragers hadden een SIR voor prostaatkanker van 2,35; het absolute risico op prostaatkanker was 21% op 75-jarige leeftijd en 29% op 85-jarige leeftijd.
  • Li et al toonden aan dat BRCA2-varianten geassocieerd waren met een verhoogd risico op prostaatkanker, maar BRCA1-varianten niet.
  • een op feiten gebaseerde evaluatie van de associatie van kiembaanpathogeen/waarschijnlijk pathogeen (P/LP) werd uitgevoerd met behulp van gegevens van de UK Biobank en de Johns Hopkins School of Medicine, waarbij 22.052 Pca-patiënten en 191.055 nietaangetaste controles werden gevonden (9):
    • de analyse en grote gepubliceerde onderzoeken statistisch bewijs leveren dat P/LP-mutaties in HOXB13, BRCA2, ATM, CHEK2en MSH2 zijn geassocieerd met PCa-risico, met geschatte OR's voor PCa tussen 1,81 en 4,05
    • het bewijs is consistent en het sterkst voor BRCA2zwak voor BRCA1
    • aantonen dat P/LP-mutaties in BRCA2 en ATM geassocieerd zijn met agressieve PCa

Referentie:

1. Castro, E. et al. Effect van BRCA-mutaties op metastatisch recidief en oorzaakspecifieke overleving na radicale behandeling voor gelokaliseerde prostaatkanker. Eur. Urol. 2015; 68:186-193.
2. Castro, E. et al. Germline BRCA-mutaties zijn geassocieerd met een hoger risico op nodale betrokkenheid, metastase op afstand en slechte overlevingskansen bij prostaatkanker. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1748-1757.
3. Risbridger, G. P. et al. Patient-derived xenografts reveal that intraductal carcinoma of the prostate is a prominent pathology in BRCA2 mutation carriers with prostate cancer and correlates with poor prognosis. Eur. Urol. 2015; 67: 496-503
4. Liede, A., Karlan, B. Y. & Narod, S. A. Kankerrisico's voor mannelijke dragers van kiembaanmutaties in BRCA1 of BRCA2: een literatuuroverzicht. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 735-742
5. Page EC et al. Interim Results from the IMPACT Study: Evidence for Prostate-specific Antigen Screening in BRCA2 Mutation Carriers. Europees Tijdschrift voor Urologie (in druk - 19 september 2019)
6. Cheng HH, Shevach JW, Castro E, et al. BRCA1, BRCA2en geassocieerde kankerrisico's en management voor mannelijke patiënten: Een overzicht. JAMA Oncol. Online gepubliceerd op 25 juli 2024.
7. Nyberg T et al. Prostaatkankerrisico's voor mannelijke BRCA1- en BRCA2-mutatiedragers: Een prospectieve cohortstudie. Eur Urol. 2020 Jan;77(1):24-35.
8. Li S et al. Cancer Risks Associated With BRCA1 en BRCA2 pathogene varianten. J Clin Oncol. 2022 May 10;40(14):1529-1541.
9. Xu J et al. Germline Testing for Prostate Cancer Patients: Evidence-Based Evaluation of Genes Recommended by NCCN Guidelines. Prostaat. 2025 Sep;85(12):1087-1095