Botulinetoxine

Gezuiverd botulinetoxine (BTX) was het eerste bacteriële toxine dat als geneesmiddel werd gebruikt

• Clostridium-bacteriën en toxine
  • Bacteriën van het geslacht Clostridium zijn sporenvormende, obligaat anaërobe, grampositieve staafjes
    • De sporen van C. botulinum komen overal voor; ze zijn wereldwijd wijdverspreid in de bodem en in mariene sedimenten en worden vaak aangetroffen in het darmkanaal van grazende huisdieren
    • Onder geschikte omgevings- of laboratoriumomstandigheden kunnen sporen ontkiemen tot vegetatieve cellen die toxine produceren
    • C. botulinum groeit en produceert neurotoxine onder de anaërobe omstandigheden die vaak voorkomen bij het inblikken of conserveren van voedsel
      • Er zijn zeven verschillende stammen van Clostridium beschreven (aangeduid als A, B, C (1 en 2), D, E, F en G), en elk produceert een afzonderlijk neurotoxine dat wordt aangeduid met de overeenkomstige letter van de bacteriestam die het produceert; er zijn dus 7 verschillende neurotoxines (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • mensen kunnen worden getroffen door de toxines van vijf stammen (A, B, E, F en G) en worden niet getroffen door de toxines van de stammen C en D
        • Alle zeven toxines kunnen bij mensen mogelijk botulisme veroorzaken bij voldoende blootstelling
        • Alle zeven neurotoxines zijn qua structuur vergelijkbaar, maar immunologisch verschillend
          • er is enige serumkruisreactiviteit tussen de serotypes omdat ze onderling en met tetanustoxine enige sequentiehomologie vertonen
            
            
• therapeutische indicaties
  • BTX is geëvolueerd van een gif tot een veelzijdig klinisch hulpmiddel voor een groeiende lijst van aandoeningen die het gevolg zijn van spierhyperfunctie
  • in het hoofd- en halsgebied omvat deze lijst focale dystonieën, vocale tics en stotteren, cricopharyngeale achalasie, diverse vormen van tremor, hemifaciale spasmen, temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie, migraine, bruxisme, kauwspierpijn, sialorroe en hyperhidrose
  • Het gebruik van botulinetoxine-A (BTX-A) wordt aanbevolen als behandelingsoptie bij de behandeling van het overactieve blaas (OAB)-syndroom en idiopathische detrusoroveractiviteit (2)
    
    
• structuur en toxiciteit
  • toxines die door clostridiumbacteriën worden geproduceerd, zijn eiwitcomplexen met een hoog moleculair gewicht die drie belangrijke eiwitten bevatten: een toxine van 150 kDa, een niet-toxisch hemagglutinine-eiwit en een niet-toxisch niet-hemagglutinine-eiwit
    • Het 150-kDa-toxine bestaat uit een zware keten van 100 kDa en een lichte keten van 50 kDa. De zware en lichte ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebindingen en niet-covalente bindingen, en beide ketens zijn noodzakelijk voor de neurotoxiciteit100. BTX is de giftigste stof die bekend is
      • is bij muizen vier keer dodelijker dan tetanustoxine, 1 × 10^10 dodelijker dan curare en 100 × 10^10 dodelijker dan natriumcyanide
      • De geschatte dosis voor de mens (uitgaande van een gewicht van 70 kg) van type A-toxine die dodelijk is voor 50% van een blootgestelde populatie (de LD50) wordt, op basis van dierstudies, geschat op ongeveer 0,09-0,15 µg bij intraveneuze toediening, 0,7–0,9 µg bij inhalatie en 70 µg bij orale toediening
      • op basis van bevindingen uit studies bij primaten
        • De LD50 bij mensen voor intramusculaire toediening van BTX wordt geschat op 2500–3000 U voor een volwassene van 70 kg (35–40 U/kg)
          
          
• werkingsmechanisme
  • BTX is een protease dat tijdelijke chemische denervatie van de skeletspieren veroorzaakt door de Ca²⁺-gemedieerde afgifte van acetylcholine uit de zenuwuiteinden van alfa- en gamma-motorneuronen (myoneurale junctie) te blokkeren, wat leidt tot een tijdelijke, dosisafhankelijke verzwakking van de spieractiviteit waardoor deze niet meer functioneert, zonder systemische effecten
  • Aangenomen wordt dat de remming van de spiercontractie wordt gevolgd door de uitgroei van nieuwe axonuiteinden, wat resulteert in synaptische regeneratie en het herstel van de neuromusculaire transmissie
  • Zeven neurotoxines hebben verschillende specifieke toxiciteiten, verschillende verblijfsduur in zenuwcellen en verschillende potenties
  • alle BTX-serotypes remmen uiteindelijk de afgifte van acetylcholine
  • het klinische effect treedt op binnen ongeveer 3-7 dagen (meestal na 1-3 dagen) na toediening, gevolgd door 1-2 weken van maximaal effect, waarna het afvlakt tot een matig plateau tot volledig herstel van de zenuwen binnen 3-6 maanden (meestal na ongeveer 3 maanden)
    
    
• complicaties
  • Botox heeft een ruime veiligheidsmarge
  • De belangrijkste bijwerkingen die bij cosmetisch gebruik van BTX worden gemeld, zijn immunogeniciteit, allergie en lokale complicaties. Neutraliserende antilichamen tegen BTX-A-toxines kunnen leiden tot verlies van het behandelingseffect. De klinische resistentie tegen BTX-A wordt geschat op maar liefst 7%
  • In theorie zou een patiënt, omdat bij de bereiding van Botox menselijk albumine wordt gebruikt, een allergische reactie kunnen vertonen, maar er is nog geen enkel geval gemeld (1)
  • Bijwerkingen zoals pijn, oedeem, erytheem, ecchymose en kortdurende hypo-esthesie kunnen optreden na injectie van BTX-A
    • Bij therapeutische toepassingen waren de complicaties meestal lokaal en relatief mild. Er is een uitgebreide lijst, waaronder (1):
      • pijn, erytheem, ecchymose in het geïnjecteerde gebied; infectie op de injectieplaats
      • droge ogen, een hangende mondhoek, ptosis en oedeem van het ooglid, zwakte van de gezichtsspieren, asymmetrie van de gezichtsuitdrukking tijdens dynamische gezichtsbewegingen, xerostomie, voorbijgaande dysfagie, beperkte mondopening, nasale regurgitatie en nasale spraak, hoofdpijn, wazig zien, duizeligheid, maagklachten, zwakte in de nek, stemveranderingen, terugkerende kaakontwrichting, dysartrie, speekselkanaalstenen en lokale letsels aan de halsslagaders of vertakkingen van de gezichtszenuw
      • er zijn problemen met kauwen en ademen en een risico op aspiratie gemeld (1)
    • systemische bijwerkingen worden zelden gemeld, zijn over het algemeen niet dosisafhankelijk en kunnen bestaan uit voorbijgaande zwakte, vermoeidheid, misselijkheid en jeuk
      • Er zijn griepachtige symptomen gemeld, maar deze zijn doorgaans van korte duur
      • sommige bijwerkingen, zoals xerostomie en dysfagie, komen vaker voor na behandeling met BTX-B dan met BTX-A
        
        
• contra-indicaties
  • Er zijn over het algemeen weinig contra-indicaties voor BTX-A
    • Allergan (fabrikant van BTX-A) noemt als contra-indicaties voor Botox zwangerschap en borstvoeding, aandoeningen van de neuromusculaire junctie (myasthenia gravis, amyotrofische laterale sclerose, myopathieën) en theoretische geneesmiddelinteracties (aminoglycoside-antibiotica, kinidine, calciumkanaalblokkers, magnesiumsulfaat, succinylcholine en polymyxine)
    • Andere gemelde contra-indicaties zijn het Eaton-Lambert-syndroom en overgevoeligheid voor BTX of een van de bestanddelen ervan

Bron:

• 1) Majid OW. Klinisch gebruik van botulinetoxines in de mond- en kaakchirurgie. Int J Oral Maxillofac Surg. maart 2010;39(3):197-207. Epub 2 dec. 2009.
• 2) Apostolidis P et al. Aanbevelingen voor het gebruik van botulinetoxine bij de behandeling van aandoeningen van de lagere urinewegen en bekkenbodemdisfuncties: een Europees consensusrapport. Eur Urol 2009;55: 100-120.