Botulinetoxine

Gezuiverd botulinetoxine (BTX) was het eerste bacteriële toxine dat als geneesmiddel werd gebruikt.

• Clostridium-bacteriën en toxine
  • Clostridium-bacteriën zijn sporulerende, obligate anaerobe, Gram-positieve bacillen.
    • sporen van C. botulinum zijn alomtegenwoordig, wereldwijd wijd verspreid in de bodem en mariene sedimenten en vaak aangetroffen in het darmkanaal van grazende huisdieren
    • Onder de juiste omgevings- of laboratoriumomstandigheden kunnen sporen ontkiemen tot vegetatieve cellen die toxine produceren.
    • C. botulinum groeit en produceert neurotoxine in de anaerobe omstandigheden die vaak voorkomen bij het inblikken of conserveren van voedsel.
      • er zijn zeven verschillende Clostridium-stammen beschreven (aangeduid als A, B, C (1 en 2), D, E, F en G), en elk produceert een apart neurotoxine dat wordt geïdentificeerd met de corresponderende letter van de bacteriestam die het produceert, dus er zijn 7 verschillende neurotoxines (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • mensen kunnen worden getroffen door de toxinen van 5 stammen (A, B, E, F en G) en worden niet getroffen door de toxinen van de stammen C en D
        • alle 7 toxines kunnen potentieel botulisme bij mensen veroorzaken bij een voldoende hoge blootstelling
        • alle 7 neurotoxinen zijn structureel vergelijkbaar maar immunologisch verschillend
          • er is enige serumkruisreactiviteit tussen de serotypes omdat ze een zekere sequentiehomologie met elkaar en met tetanustoxine delen
            
            
• therapeutische indicaties
  • BTX is geëvolueerd van een gif naar een veelzijdig klinisch hulpmiddel voor een groeiende lijst van aandoeningen die het gevolg zijn van spierhyperfunctie
  • in het hoofd en de nek omvat deze lijst focale dystonieën, vocale tics en stotteren, cricofaryngeale achalasie, verschillende manifestaties van tremor, hemifaciale spasmen, temporomandibulaire gewrichtsstoornissen, migraine, bruxisme, myalgie van het kaakgewricht, sialorrhea en hyperhidrose
  • Het gebruik van botulinetoxine-A (BTX-A) wordt aanbevolen als behandelingsoptie bij de behandeling van het overactieve blaassyndroom (OAB) en idiopathische detrusoroveractiviteit (2).
    
    
• structuur en toxiciteit
  • toxinen geproduceerd door clostridiale bacteriën zijn eiwitcomplexen met een hoog moleculair gewicht die 3 belangrijke eiwitten bevatten: een 150-kDa toxine, een niet-toxine hemagglutinine-eiwit en een niet-toxine niet-hemagglutinine-eiwit.
    • het 150-kDa toxine bestaat uit een 100-kDa zware keten en een 50-kDa lichte keten. Disulfide- en niet-covalente bindingen verbinden de zware en lichte ketens en beide ketens zijn nodig voor neurotoxiciteit100. BTX is het giftigste materiaal dat bekend is
      • is bij muizen 4 keer dodelijker dan tetanustoxine, 1 × 10^10 dodelijker dan curare en 100 × 10^10 dodelijker dan natriumcyanide.
      • de geschatte menselijke dosis (uitgaande van een gewicht van 70 kg) van type A-toxine die dodelijk is voor 50% van een blootgestelde populatie (de LD50) wordt op basis van dierstudies geschat op ongeveer 0,09-0,15 µg bij intraveneuze toediening, 0,7-0,9 µg bij inademing en 70 µg bij orale toediening
      • gebaseerd op bevindingen uit primatenstudies
        • menselijke LD50 voor intramusculaire injectie met BTX wordt geschat op 2500-3000 U voor een volwassene van 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• werkingsmechanisme
  • BTX is een protease die tijdelijke chemische denervatie van de skeletspier veroorzaakt door het blokkeren van de Ca+2-gemedieerde afgifte van acetylcholine van zenuwuiteinden van alfa- en gammamotorneuronen (myoneurale junctie), waardoor een voorbijgaande dosisafhankelijke verzwakking van de spieractiviteit optreedt waardoor deze niet meer functioneert zonder systemische effecten.
  • De remming van de spiercontractie wordt vermoedelijk gevolgd door het ontspruiten van nieuwe axonuiteinden, wat resulteert in synaptische regeneratie en het herstel van de neuromusculaire transmissie.
  • 7 neurotoxinen hebben verschillende specifieke toxiciteiten, verschillende duur van persistentie in zenuwcellen en verschillende potenties.
  • alle BTX-serotypes remmen uiteindelijk de afgifte van acetylcholine
  • klinisch effect treedt op binnen ongeveer 3-7 dagen (meestal te zien na 1-3 dagen) na toediening, gevolgd door 1-2 weken maximaal effect, dat vervolgens afvlakt tot een gematigd plateau tot volledig zenuwherstel binnen 3-6 maanden (meestal na ongeveer 3 maanden)
    
    
• complicaties
  • Botox heeft een grote veiligheidsmarge
  • De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen van cosmetisch gebruik van BTX zijn immunogeniciteit, allergie en lokale complicaties. Neutraliserende antilichamen tegen BTX-A toxines kunnen leiden tot verlies van behandeleffect. Klinische resistentie tegen BTX-A is geschat op 7%.
  • omdat menselijke albumine wordt gebruikt bij de bereiding van Botox, zou een patiënt in theorie een allergische reactie kunnen vertonen, maar er is geen enkel geval gemeld (1)
  • bijwerkingen zoals pijn, oedeem, erytheem, ecchymose en kortdurende hypoesthesie kunnen optreden na injectie van BTX-A
    • bij therapeutische toepassingen waren de complicaties meestal lokaal en relatief mild. Er is een uitgebreide lijst en deze omvatten (1):
      • pijn, erytheem, ecchymose van de geïnjecteerde regio; infectie op de injectieplaats
      • droge ogen, hangende mond, ptosis en ooglidoedeem, verzwakte gezichtsspieren, asymmetrie van gezichtsuitdrukking tijdens dynamische gezichtsbewegingen, xerostomie, voorbijgaande dysfagie, beperkte mondopening, nasale regurgitatie en nasale spraak, hoofdpijn, wazig zien, duizeligheid, maagklachten, nekzwakte, stemveranderingen, terugkerende kaakdislocatie, dysartrie, calculi in de speekselklieren en plaatselijke letsels van de halsslagaders of takken van de aangezichtszenuw
      • moeilijkheden bij het kauwen en ademen en risico op aspiratie zijn gemeld (1)
    • systemische bijwerkingen worden zelden gemeld, zijn over het algemeen niet dosisgerelateerd en kunnen voorbijgaande zwakte, vermoeidheid, misselijkheid en pruritis omvatten
      • griepachtige syndromen zijn gemeld, maar deze zijn over het algemeen van korte duur
      • sommige bijwerkingen zoals xerostomie en dysfagie worden vaker waargenomen na behandeling met BTX-B dan met BTX-A
        
        
• contra-indicaties
  • er zijn over het algemeen weinig contra-indicaties voor BTX-A
    • Allergan (producent van BTX-A) noemt als contra-indicaties voor Botox: zwangerschap en borstvoeding, aandoeningen van de neuromusculaire junctie (myasthenia gravis, amyotrofische lateraliserende sclerose, myopathieën) en theoretische interacties met geneesmiddelen (aminoglycoside antibiotica, kinidine, calciumkanaalblokkers, magnesiumsulfaat, succinylcholine en polymyxine).
    • andere gerapporteerde contra-indicaties zijn het Eaton-Lambert syndroom en overgevoeligheid voor BTX of een van de bestanddelen.

Referentie:

• 1) Majid OW. Klinisch gebruik van botulinetoxinen in de mond- en kaakchirurgie. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 Mar;39(3):197-207. Epub 2009 Dec 2.
• 2) Apostolidis P et al. Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions: a European consensus report. Eur Urol 2009;55: 100-120.