Ehlers-Danlos syndroom (EDS)

Het syndroom van Ehlers-Danlos (EDS) is een aandoening waarbij afwijkingen in de collageenproductie leiden tot blauwe plekken, brede littekens, slappe gewrichten en hyperelasticiteit van de huid.

Ehlers-Danlos syndromen (EDS) zijn erfelijke bindweefselaandoeningen die de kwaliteit van collageen in elk deel van het lichaam aantasten.

• worden over het algemeen gekenmerkt door hypermobiliteit van gewrichten, hyperextensibiliteit van de huid en fragiliteit van het weefsel
• Er zijn 13 typen van het Ehlers-Danlos syndroom, waarvan de meeste zeldzaam zijn
  • in 1997 stelden onderzoekers een eenvoudigere classificatie voor (de nomenclatuur van Villefranche) die het aantal typen tot zes beperkte en ze beschrijvende namen gaf op basis van hun belangrijkste kenmerken
  • in 2017 werd de classificatie bijgewerkt om zeldzame vormen van het Ehlers-Danlos syndroom op te nemen die recenter ontdekt waren. De classificatie van 2017 beschrijft 13 typen van het Ehlers-Danlos syndroom.
• het hypermobiele type van EDS (en de bijbehorende hypermobiliteitsspectrumstoornis) wordt verondersteld veel voor te komen, hoewel veel van de klinische kenmerken ook bij de andere EDS-typen kunnen voorkomen
• de oude diagnose Joint Hypermobility syndrome (JHS) wordt nu beschouwd als onderdeel van het spectrum van hypermobiele EDS (1).

Prevalentie van hEDS:

• EDS komt voor bij ten minste 1 op de 5000 van de bevolking, waarvan 80-90% gevallen van hEDS zouden kunnen zijn (1)
  • het klassieke type komt waarschijnlijk voor bij 1 op de 20.000 tot 40.000 mensen (2) Andere vormen van het Ehlers-Danlos syndroom zijn zeldzaam, vaak met slechts enkele gevallen of getroffen families beschreven in de medische literatuur.

Genetica (2):

• mutaties in ten minste 19 genen zijn gevonden om de Ehlers-Danlos syndromen te veroorzaken
  • mutaties in het COL5A1- of COL5A2-gen, of zelden in het COL1A1-gen, kunnen het klassieke type veroorzaken
  • mutaties in het TNXB-gen veroorzaken het klassieke type en zijn gerapporteerd in een zeer klein percentage van de gevallen van het hypermobiele type (hoewel bij de meeste mensen met dit type de oorzaak onbekend is)
  • cardiaal-valvulair type en sommige gevallen van het arthrochalasietype - door genmutaties van het COL1A2-gen;
    • mutaties in het COL1A1-gen zijn ook gevonden bij mensen met het arthrochalasietype
  • vasculair type - meestal het gevolg van mutaties in het COL3A1-gen, hoewel dit type zelden wordt veroorzaakt door bepaalde COL1A1-genmutaties
  • dermatosparaxis type door mutaties in het ADAMTS2 gen
  • kyphoscoliotisch type door genmutaties in PLOD1 of FKBP14

Overervingspatroon

• varieert per type (2)
  • klassieke, vasculaire, artrochalasie en parodontale vormen van de aandoening, en waarschijnlijk het hypermobiele type, hebben een autosomaal dominant overervingspatroon
  • de klassieke, cardiaal-valvulaire, dermatosparaxis, kyphoscoliotische, spondylodysplastische en musculocontracturele vormen van het Ehlers-Danlos syndroom, evenals het broos hoornvlies syndroom, erven over in een autosomaal recessief patroon.

Subtypes van EDS

• Hypermobiel EDS - voornamelijk gekenmerkt door hypermobiliteit van de gewrichten, zowel in grote als kleine gewrichten
  • kan terugkerende gewrichtsdislocaties en subluxaties veroorzaken
  • bij dit type EDS zijn andere mogelijke kenmerken zachte, gladde en fluweelachtige huid met gemakkelijke blauwe plekken en chronische pijn van de spieren en/of botten
    
    
• Klassieke EDS - geassocieerd met hyperextensibiliteit van de huid, gladde huid die fragiel is en gemakkelijk blauwe plekken krijgt; brede, atrofische littekens (platte of depressieve littekens); en hypermobiliteit van de gewrichten
  • molluscoïde pseudotumoren (verkalkte hematomen op drukpunten zoals de elleboog) en sferoïden (vethoudende cysten op onderarmen en scheenbenen) komen vaak voor
  • hypotonie en vertraagde motorische ontwikkeling kunnen voorkomen
  • meer dan 90% van de mensen met cEDS heeft een heterozygote mutatie in een van de genen die coderen voor collageen type V (COL5A1 en COL5A2)
    • zelden kunnen specifieke mutaties in de genen die coderen voor type I collageen geassocieerd worden met de kenmerken van cEDS
  • autosomaal dominant overgeërfd
    
    
• Vasculair EDS
  • dunne, doorschijnende huid die extreem kwetsbaar is en gemakkelijk blauwe plekken veroorzaakt
  • Slagaders en bepaalde organen zoals de darmen en baarmoeder zijn ook kwetsbaar en kunnen snel scheuren.
  • hebben meestal een klein gestalte, dun hoofdhaar en karakteristieke gelaatstrekken zoals grote ogen, een dunne neus en lobloze oren
  • gewrichtshypermobiliteit komt voor, maar beperkt zich meestal tot de kleine gewrichten (vingers, tenen)
  • andere veel voorkomende kenmerken zijn klompvoeten, pees- en/of spierscheuringen, acrogeria (vroegtijdige veroudering van de huid van handen en voeten), beginnende spataderen, pneumothorax (klaplong), terugtrekkend tandvlees en een verminderde hoeveelheid vet onder de huid.
  • hebben meestal een heterozygote mutatie in het COL3A1-gen, met de zeldzame uitzondering van specifieke heterozygote arginine-naar-cysteïne substitutiemutaties in COL1A1 die ook geassocieerd zijn met vasculaire fragiliteit en COL3A1-vEDS nabootsen. In zeer zeldzame gevallen kunnen biallelische pathogene varianten in COL3A1 worden geïdentificeerd
  • geërfd in het autosomaal dominante patroon
    
    
• Kyphoscoliose EDS
  • geassocieerd met ernstige hypotonie bij de geboorte, vertraagde motorische ontwikkeling, progressieve scoliose (aanwezig vanaf de geboorte) en sclerale kwetsbaarheid
  • kan ook gemakkelijk blauwe plekken krijgen, fragiele slagaders die kunnen scheuren, ongewoon klein hoornvlies en osteopenie (lage botdichtheid)
  • andere mogelijke kenmerken zijn een "marfanoïde habitus" die wordt gekenmerkt door lange, slanke vingers (arachnodactylie), ongewoon lange ledematen en een verzonken borstkas (pectus excavatum) of vooruitstekende borstkas (pectus carinatum).
  • de meerderheid van de patiënten met kEDS heeft biallelische mutaties in PLOD1; recent zijn biallelische mutaties geïdentificeerd in FKBP14 bij patiënten met een fenotype dat klinisch grotendeels overlapt met kEDS-PLOD1
    
    
• Artrochalasie EDS
  • gekenmerkt door ernstige hypermobiliteit van de gewrichten en aangeboren heupdislocatie
  • andere veel voorkomende kenmerken zijn fragiele, elastische huid met gemakkelijk blauwe plekken; hypotonie; kyphoscoliose (kyfose en scoliose); en milde osteopenie
  • veroorzaakt door heterozygote mutaties in COL1A1 of COL1A2, die een geheel of gedeeltelijk verlies van exon 6 van het betreffende gen veroorzaken. Er zijn geen andere genen geassocieerd met aEDS. Afwezigheid van een oorzakelijke mutatie in COL1A1 of COL1A2 die leidt tot volledige of gedeeltelijke verwijdering van exon 6 van een van beide genen sluit de diagnose van aEDS uit. Artrochalasie EDS
  • overgeërfd in het autosomaal dominante patroon
    
    
• Dermatosparaxis EDS
  
  
• Broos hoornvlies syndroom (BCS)
  • gekenmerkt door dun hoornvlies, vroegtijdige progressieve keratoglobus en blauwe sclerae
    
    
• Klassiek-achtige EDS (clEDS)
  • gekenmerkt door hyperextensibiliteit van de huid met fluweelachtige huidtextuur en afwezigheid van atrofische littekenvorming, gegeneraliseerde gewrichtshypermobiliteit (GJH) met of zonder terugkerende dislocaties (meestal schouder en enkel), en gemakkelijk gekneusde huid of spontane ecchymosen (verkleuringen van de huid als gevolg van onderliggende bloedingen)
  • veroorzaakt door een volledig gebrek aan Tenascine XB (door biallelische TNXB-mutaties, die leiden tot nonsense-gemedieerd mRNA-verval, of biallelische deletie van TNXB). TNXB is het enige gen dat geassocieerd is met clEDS
  • overgeërfd in het autosomaal recessieve patroon
    
    
• Spondylodysplastisch EDS (spEDS)
  • wordt gekenmerkt door een korte gestalte (progressief in de kindertijd), spierhypotonie (variërend van ernstige aangeboren tot milde vormen in een later stadium) en gebogen ledematen
    
    
• Musculocontracturele EDS (mcEDS)
  • gekenmerkt door aangeboren meervoudige contracturen, meestal adductie-flexie contracturen en/of talipes equinovarus (klompvoet), karakteristieke craniofaciale kenmerken die duidelijk zijn bij de geboorte of in de vroege kinderjaren, en huidkenmerken zoals hyperextensibiliteit van de huid, gemakkelijke kneuzing, fragiliteit van de huid met atrofische littekens, toegenomen palmair rimpelen
    
    
• Myopathisch EDS (mEDS)
  • gekenmerkt door aangeboren spierhypotonie en/of spieratrofie die verbetert met de leeftijd, proximale gewrichtscontracturen (gewrichten van de knie, heup en elleboog); en hypermobiliteit van distale gewrichten (gewrichten van de enkels, polsen, voeten en handen)
    
    
• Parodontale EDS (pEDS)
  • gekenmerkt door ernstige en hardnekkige parodontitis in een vroeg stadium (kindertijd of adolescentie), gebrek aan aanhechtend gingiva, pretibiale plaques; en familiegeschiedenis van een eerstegraads familielid dat aan de klinische criteria voldoet
    
    
• Cardiaal-valvulair EDS (cvEDS)
  • gekenmerkt door ernstige progressieve cardiale-valvulaire problemen (aortaklep, mitralisklep), huidproblemen (hyperextensibiliteit, atrofische littekens, dunne huid, gemakkelijk blauwe plekken) en gewrichtshypermobiliteit (gegeneraliseerd of beperkt tot kleine gewrichten).

Behandeling

• er is geen curatieve behandeling beschikbaar
• behandeling is ondersteunend - omvat monitoring en aanvullende interventies die zijn afgestemd op de specifieke verschijnselen of complicaties die bij elke vorm van EDS kunnen optreden.

Prognose:

• varieert per subtype
  • vasculair type is meestal de meest ernstige vorm van EDS en gaat vaak gepaard met een kortere levensduur
    • mediane levensverwachting van 48 jaar en velen zullen een ingrijpende gebeurtenis meemaken
  • de levensduur van mensen met de kyphoscoliose vorm is ook korter
    • voornamelijk door de vasculaire betrokkenheid en de kans op restrictieve longaandoeningen
  • in andere subtypes heeft de meerderheid van de patiënten een normale levensverwachting ondanks mogelijke complicaties die geassocieerd worden met de vorm van EDS.

Klik hier voor voorbeeldfoto's van deze aandoening

Referentie:

• De Ehlers-Danlos Society. EDS Typen (geraadpleegd op 11 juni 2018)
• NIH - Genetics Home Reference. Ehlers-Danlos syndroom (Geraadpleegd op 13 juni 2018)
• "Ehlers-Danlos syndromen". rarediseases.info.nih.gov. 20 april 2017