GABA e fisiologia do sono

Os moduladores alostéricos positivos do ácido gama-aminobutírico (GABA) são eficazes no tratamento da insónia.

GABA e fisiologia do sono

• O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC
  • a promoção do sono é regulada por vários outros neurotransmissores; o principal deles é o GABA, o principal neurotransmissor inibitório do cérebro
  • a maioria das células cerebrais é inibida pelo GABA, pelo que o aumento da sua função reduz a excitação e produz sono e, eventualmente, anestesia
  • está bem estabelecido que a ativação dos receptores GABA(A) favorece o sono
  • O recetor GABA-A é ativado quando o seu ligando, o GABA, se liga ao sítio de ligação do ligando. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. Quando o GABA se liga ao local de ligação do recetor GABA-A, o canal abre-se para permitir a entrada de cloreto na célula. Esta ação resulta na hiperpolarização da célula e, subsequentemente, na diminuição do potencial de ação, impedindo a libertação de neurotransmissores excitatórios
  • os moduladores alostéricos positivos funcionam aumentando a frequência com que o canal de cloro se abre quando um agonista se liga ao seu próprio local no recetor GABA
• muitos subconjuntos de neurónios GABA estão distribuídos por todo o cérebro, mas um grupo específico no hipotálamo (núcleo pré-ótico ventrolateral) pode ser considerado como o "interrutor" do sono
  • Os neurónios GABA "desligam" os sistemas de excitação do cérebro ao nível dos corpos celulares, promovendo assim o sono
  • Os receptores GABA no córtex também podem promover a sedação e o sono, inibindo os neurónios-alvo do sistema de excitação
• as benzodiazepinas, as chamadas "drogas Z" e os barbitúricos potenciam os efeitos do GABA nos receptores GABAA (GABA-PAM)
• existem vários subtipos deste recetor que são relevantes para o sono, não só devido à sua localização diferente no cérebro, mas também devido ao facto de alguns medicamentos para a insónia serem selectivos para um determinado subtipo
  • o subtipo alfa-1 é muito expresso no córtex e medeia provavelmente os efeitos sedativos e hipnóticos de muitos medicamentos que actuam no local das benzodiazepinas; o zolpidem visa preferencialmente este subtipo
  • o subtipo alfa-3 predomina no núcleo reticular do tálamo, que desempenha um papel importante na regulação do sono
    • particularmente visado pela eszopiclona
  • as benzodiazepinas tradicionais para a insónia actuam nos subtipos alfa-1, alfa-2, alfa-3 e alfa-5

Referência:

• Wilson S et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders: Uma atualização. J Psychopharmacol. 2019 Aug;33(8):923-947
• Edwards Z, Pruess CV. Moduladores alostéricos positivos do recetor GABA.StatPearls 2020.