Eixo proximal a distal

A diferenciação proximal para distal (DP) do botão do membro em crescimento ocorre através de uma interação precisa e dinâmica entre o mesoderma subjacente e o ectoderma sobrejacente. O mesoderma estimula o ectoderma sobrejacente a formar uma camada de células pseudo-estratificadas denominada Crista Ectodérmica Apical (AER). O papel do mesoderma na determinação do padrão específico do local é confirmado pelo transplante do mesoderma da perna do pinto para a área da asa: os dedos dos pés se desenvolvem na extremidade da asa. Da mesma forma, a necessidade da camada AER é demonstrada pela sua remoção. Isto impede a formação de membros; o enxerto do REA em locais ectópicos estimula a formação de dígitos adicionais.

Uma vez formado o REA, ele estimula as células mesenquimais abaixo dele a formar uma camada de proliferação chamada Zona de Progresso (ZP). O REA impede as células da ZP de se diferenciarem, segregando um morfogénio, que se pensa ser o fator de crescimento dos fibroblastos (FGF) isoformas 2, 4 e 8. O FGF difunde-se de volta para o PZ para estimular a proliferação, mas quando as células mesodérmicas são deslocadas da extremidade mais proximal do PZ, deixam de estar expostas à sua influência. Isso permite que as células iniciem a diferenciação. As células que saem cedo do PZ diferenciam-se em estruturas mais proximais, enquanto as que saem mais tarde são sequencialmente mais distais em termos de diferenciação.

A influência das isoformas de FGF pode ser inferida a partir da aplicação exógena no mesoderma somítico do flanco em modelos animais, levando a

• crescimento do broto do membro
• padrão proximo-distal
• expressão ectópica de genes Hox tais como Hoxd-13

A nível molecular, o FGF ativa o gene Msx-1 que codifica um fator de transcrição no PZ. Msx-1 influencia então a expressão de Hox dentro do PZ. De facto, a ordem exacta da expressão dos genes Hox pode ser usada para identificar a especificidade do padrão no botão do membro em desenvolvimento. Os genes Hox são activados numa série de domínios que se sobrepõem temporal e espacialmente. Podem influenciar a expressão genética através da ligação direta ao ADN. Além disso, estão sob a influência simultânea de morfogénios que especificam outros eixos, como o produto do gene sonic hedgehog (Shh), que está envolvido na padronização antero-posterior (AP).

As anomalias do padrão proximal para o distal podem resultar em deficiências transversais, como a amelia e a simbraquidactilia. As anomalias da padronização PD e AP podem levar a deficiências intercalares e focomelia.