PIONEER 6 - Semaglutide oral e resultados cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2

Semaglutide oral e resultados cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2

A segurança cardiovascular do semaglutido oral foi investigada no estudo PIONEER-6

• avaliou os resultados cardiovasculares do semaglutido oral de toma única diária num ensaio aleatório, em dupla ocultação, controlado por placebo, orientado para os acontecimentos, que envolveu doentes com elevado risco cardiovascular (idade >=50 anos com doença cardiovascular ou renal crónica estabelecida, ou idade >=60 anos apenas com factores de risco cardiovascular)
• o resultado primário numa análise do tempo até ao evento foi a primeira ocorrência de um acontecimento cardiovascular adverso importante (morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal)
• o ensaio foi concebido para excluir um excesso de 80% de risco cardiovascular em comparação com o placebo (margem de não inferioridade de 1,8 para o limite superior do intervalo de confiança de 95% para o rácio de risco para o resultado primário)

Resultados do estudo:

• um total de 3183 pacientes foram aleatoriamente designados para receber semaglutide oral ou placebo (1)
• os doentes eram predominantemente do sexo masculino (2176 doentes, 68,4%), e 2695 doentes (84,7%) tinham 50 anos de idade ou mais e tinham doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crónica
• a idade média dos doentes era de 66 anos; 2695 doentes (84,7%) tinham 50 anos de idade ou mais e tinham doença cardiovascular ou doença renal crónica
• o tempo médio de participação no ensaio foi de 15,9 meses
• o resultado primário foi o tempo desde a randomização até à primeira ocorrência de um evento cardiovascular adverso maior, um composto de morte por causas cardiovasculares (incluindo causas indeterminadas de morte), enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.
  • Os eventos cardiovasculares adversos maiores ocorreram em 61 de 1591 pacientes (3,8%) no grupo semaglutide oral e 76 de 1592 (4,8%) no grupo placebo (razão de risco, 0,79; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,57 a 1,11; P<0,001 para não inferioridade)
  • o ensaio não alcançou significância estatística para superioridade para o ponto final primário:
    • composto de morte por qualquer causa, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal (com eventos em 69 de 1591 pacientes [4,3%] e 89 de 1592 [5,6%], respetivamente; hazard ratio, 0,77; IC 95%, 0,56 a 1,05)

Conclusões:

• O ensaio de resultados cardiovasculares cumpriu o seu objetivo primário de excluir um excesso de risco cardiovascular de 80% com o semaglutido oral, confirmando a não inferioridade em relação ao placebo para o resultado primário (hazard ratio, 0,79; IC 95%, 0,57 a 1,11). Este resultado é consistente com os de outros ensaios de resultados cardiovasculares publicados de agonistas dos receptores GLP-1, todos os quais confirmaram a ausência de excesso de risco cardiovascular
• Ao contrário da utilização de semaglutide subcutâneo no SUSTAIN-6, o PIONEER-6 não mostrou significância estatística para o end point primário composto de morte por qualquer causa, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal (2)
  • os autores do estudo notaram, no entanto, que foram observados menos eventos no nosso ensaio (em 137 de 3183 pacientes) do que no SUSTAIN-6 (em 254 de 3297), pelo que isto pode ser parte da explicação para a não significância deste achado quando se compara a semaglutida oral com a subcutânea

Comentário editorial (3):

• Este foi um ensaio de segurança cardiovascular - tal como o LEADER (liraglutido subcutâneo) e o SUSTAIN-6 (semaglutido subcutâneo). No entanto, tanto no LEADER como no SUSTAIN-6 houve também evidência de redução do risco do end point primário composto por morte por qualquer causa, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal
  • a falta de redução do desfecho primário para o semaglutide oral em comparação com o semaglutide subcutâneo pode ser o resultado de menos eventos, como observado pelos autores do estudo. No entanto, este ensaio significa que, no momento da publicação do ensaio (agosto de 2019), existe evidência de benefício em termos de redução do ponto final cardiovascular combinado (enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, morte por qualquer causa) para a utilização de semaglutide subcutânea mas não de semaglutide oral

Referência:

• Husain M et al. Semaglutide Oral e Resultados Cardiovasculares em Pacientes com Tipo 2. Diabetes N Engl J Med 2019; 381:841-851 DOI: 10.1056/NEJMoa1901118
• Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide e resultados cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016;375:1834-1844.
• Comentário editorial. Dr. Jim McMorran, Editor-chefe, GPnotebook (8 de dezembro de 2020).