SGLT 2 e absorção renal de glucose no rim

A importância do papel do rim na homeostase da glucose tem vindo a ser mais bem compreendida:

• o desenvolvimento de uma classe farmacológica de agentes anti-diabéticos que têm como alvo o rim proporcionou opções de tratamento adicionais para a gestão da diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
  • inibidores do co-transportador de sódio e glucose tipo 2 (SGLT2) diminuem a reabsorção renal de glucose, o que resulta numa maior excreção urinária de glucose e subsequente redução das concentrações plasmáticas de glucose e hemoglobina glicosilada

Filtração e reabsorção de glicose no rim

• os indivíduos saudáveis são capazes de manter uma homeostase rigorosa da glicose, regulando rigorosamente a produção, a reabsorção e a utilização da glicose
  
  
• em pessoas sem diabetes, cerca de 180 g de glicose são filtrados diariamente pelos glomérulos renais, sendo depois reabsorvidos no túbulo contorcido proximal (TCP)
  • esta reabsorção é efectuada por transportadores passivos - transportadores facilitados de glicose (GLUT) - e co-transportadores activos - co-transportadores sódio-glicose (SGLT). Existem seis SGLT identificados, dos quais dois (SGLT1 e SGLT2) são considerados os mais importantes
  • a glicosúria (ou seja, a excreção de glicose pelos rins) só ocorre se a capacidade máxima de várias proteínas transportadoras de glicose (350 mg de glicose/min) for ultrapassada. Esta situação era considerada um marcador de patologia, mas uma outra explicação é que, ao evitar aumentos excessivos dos níveis de glicose no sangue, a glucurese atenua os efeitos adversos associados à hiperglicemia
    
    
• os inibidores do co-transportador sódio-glicose-2 actuam através da inibição do SGLT2 no TCP, para impedir a reabsorção da glicose e facilitar a sua excreção na urina
  
  
• à medida que a glicose é excretada, os seus níveis plasmáticos diminuem, levando a uma melhoria de todos os parâmetros glicémicos
  • este mecanismo de ação depende dos níveis de glicose no sangue e é independente da ação da insulina. Por conseguinte, o potencial de hipoglicemia é mínimo e não há risco de sobre-estimulação ou fadiga das células beta. Uma vez que o seu modo de ação depende de uma função glomerular-tubular renal normal, a eficácia dos SGLT2i é reduzida em pessoas com insuficiência renal[1].
  • A glicose é filtrada através do túbulo e depois transportada pelas células epiteliais tubulares através da membrana basolateral para o capilar peritubular. Em condições óptimas, quando a carga tubular de glicose é de aproximadamente 120 mg/min ou menos, não há perda de glicose na urina
    • no entanto, quando a carga de glucose excede aproximadamente 220mg/min (limiar de glucose), a glucose começa a aparecer na urina
      
      
• A glicosúria associada à utilização de inibidores do SGLT2 está associada a uma perda líquida de calorias de cerca de 200-300 kcla/dia,[2] o que, por sua vez, leva a uma redução do peso corporal, que varia entre 1 e 5 kg, em parte por depleção de volume, mas também por perda de massa gorda[1].
  
  
• Os inibidores do SGLT2 também induzem uma diurese osmótica ligeira (evacuação de mais 400 ml/dia), que se pensa explicar a diminuição da pressão arterial sistólica de 2-5 mmHg associada à terapêutica com SGLT2i[3].

Notas:

• a a capacidade renal máxima de reabsorção tubular (Tm) de glucose é maior em modelos animais com diabetes tipo 1 e tipo 2
  • em pessoas com diabetes de tipo 1, Mogensen et al. demonstraram que a Tm da glucose está aumentada. Foram registados resultados contraditórios em doentes com diabetes de tipo 2
  • clinicamente, a causa mais comum de glicosúria é a diabetes
    • os doentes não excretam glucose na urina até a concentração de glucose no sangue ser superior a 180 mg/dl, o que não ocorre normalmente em pessoas sem diabetes
• o transporte transepitelial de glicose envolve as duas classes de transportadores de glicose, os SGLT e os transportadores de glicose por difusão facilitada (GLUT)
  • a reabsorção renal de glicose ocorre principalmente no segmento S1 do túbulo proximal pela ação coordenada do SGLT2 e do GLUT2 localizados nas membranas luminal e basolateral, respetivamente
  • apenas uma quantidade pequena e residual de glucose é reabsorvida no segmento S3, onde o SGLT1 está presente na membrana luminal, co-expresso com o GLUT1 na membrana basolateral
  • a absorção intestinal de glicose ocorre maioritariamente no duodeno e na porção inicial do jejuno, e envolve a co-expressão de SGLT1 e GLUT2
    • em todos estes processos, Os SGLTs presentes na membrana luminal transportam a glicose do lúmen para o meio intracelular, onde a glicose se acumula gerando um gradiente que favorece o seu transporte através dos GLUTs na membrana basolateral, do citoplasma para o interstício

Referências:

• 1. Kalra S. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) inhibitors: Uma revisão da sua farmacologia básica e clínica. Diabetes Ther 2014;5(2):355-366
• 2. MacEwen A, McKay GA, Fisher M. Medicamentos para a diabetes: inibidores do SGLT2 do pacto 8. Br J Cardiol 2012;19:26-9
• 3. Bailey AV, Day C. O papel dos inibidores de SGLT2 na diabetes tipo 2. Br J Fam Med 2014;2(4). https://www.bjfm.co.uk/media/6893/bjfm_july_29-30_32-33_diabetes.pdf
• 4. Mogensen CE. Capacidade máxima de reabsorção tubular de glicose e hemodinâmica renal durante a infusão rápida de glicose hipertónica em indivíduos normais e diabéticos. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.