Crizanlizumab para a prevenção de crises dolorosas na doença falciforme

Crizanlizumab para a prevenção de crises de dor na doença falciforme

• A doença falciforme
  • é caracterizada pela presença de hemoglobina falciforme (HbS), hemólise crónica, episódios recorrentes de dor, disfunção de múltiplos órgãos e morte precoce

Os episódios de dor recorrentes (chamados crises de dor relacionadas com a anemia falciforme ou crises vaso-oclusivas)

• são a principal causa de consultas de cuidados de saúde em doentes com doença falciforme
• Pensa-se que sejam causados por oclusão vascular na microcirculação, aumento da inflamação e alterações na nocicepção
• a polimerização da HbS desoxigenada distorce a forma dos eritrócitos e leva à aparência de "foice" associada à
• vaso-oclusão
  • é causada pela adesão de eritrócitos falciformes e leucócitos ao endotélio, o que resulta em obstrução vascular e isquemia tecidular
  • o grau de adesão dos eritrócitos falciformes está correlacionado com a vaso-oclusão e com o aumento da gravidade da doença
    • os leucócitos activados e aderentes são os prováveis responsáveis pela vaso-oclusão nas vénulas colectoras, enquanto os eritrócitos falciformes podem contribuir para a oclusão de vasos mais pequenos
    • Além disso, as plaquetas podem ligar-se aos eritrócitos, monócitos e neutrófilos para formar agregados, que contribuem para as anomalias do fluxo sanguíneo em doentes com doença falciforme
  • a molécula de adesão celular P-selectina desempenha um papel fundamental na patogénese de uma crise vaso-oclusiva em doentes com doença falciforme
    • o início de uma crise vaso-oclusiva é um acontecimento complexo que envolve uma multiplicidade de moléculas
      • uma das moléculas envolvidas é a P-selectina, uma molécula de adesão celular que é rápida e cronicamente expressa na superfície das células endoteliais e das plaquetas quando activada
    • o processo é iniciado pela P-selectina
      • encontra-se nos grânulos de armazenamento das células endoteliais e das plaquetas em repouso e é rapidamente transferida para a membrana celular aquando da ativação da célula durante processos como a inflamação
      • é expressa na superfície do endotélio medeia o rolamento anormal e a adesão estática dos eritrócitos falciformes à superfície do vaso in vitro
        • a translocação da P-selectina endotelial para a superfície celular resulta na rápida adesão dos eritrócitos falciformes aos vasos e no desenvolvimento de oclusão vascular em ratinhos transgénicos com doença falciforme
        • as plaquetas activadas ligam-se aos neutrófilos para formar agregados de uma forma dependente da P-selectina em ratos e humanos com doença falciforme
          • os leucócitos são inicialmente capturados no endotélio através da P-selectina e do seu ligando P-selectina glicoproteína ligando 1 (PSGL-1)
          • a expressão da PSGL-1 pelos leucócitos também faz com que as plaquetas activadas adiram ao leucócito, levando à formação de agregados

Crizanlizumab, um anticorpo monoclonal que visa a P-selectina, foi aprovado para a prevenção de crises falciformes pelo NICE em 2021.

No entanto, a MHRA revogou a sua autorização de comercialização do Crizanlizumab no Reino Unido em 2024, na sequência dos resultados do ensaio STAND, que não conseguiu demonstrar eficácia em relação ao placebo. Este medicamento já não está disponível para utilização no Reino Unido. (3)

Referência

1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439. doi:10.1056/NEJMoa1611770
2. Kutlar A, Kanter J, Liles DK, Alvarez OA, Cançado RD, Friedrisch JR, Knight-Madden JM, Bruederle A, Shi M, Zhu Z, Ataga KI. Effect of crizanlizumab on pain crises in subgroups of patients with sickle cell disease: A SUSTAIN study analysis. Am J Hematol. 2019 Jan;94(1):55-61.
3. ADAKVEO (crizanlizumab): revogação da autorização de comercialização no Reino Unido devido à falta de eficácia terapêutica, conforme determinado pela MHRA. Novartis, 10 de janeiro de 2024.