exagamglogene autotemcel para a beta-talassemia dependente de transfusões

• O exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) é uma terapia inovadora com células estaminais autólogas, editadas ex vivo através da tecnologia CRISPR/Cas9, administrada numa dose única
• recomendada pelo NICE ao abrigo de um Acordo de Acesso Controlado (MAA) através do Fundo para Medicamentos Inovadores (IMF) como uma opção para o tratamento da beta-talassemia dependente de transfusões (TDT) em indivíduos com 5 anos de idade ou mais
• indicada para doentes para os quais o transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) é clinicamente adequado, mas não está disponível um dador de células estaminais aparentado com compatibilidade de antígenos leucocitários humanos (HLA)

Mecanismo de ação e tecnologia

• as células estaminais e progenitoras hematopoiéticas (HSPCs) autólogas CD34+ são colhidas do doente e editadas ex vivo utilizando a tecnologia não viral CRISPR/Cas9
• a edição genética direcionada interrompe a região potenciadora específica da linha eritróide do gene BCL11A, que normalmente reprime a produção de gama-globina após o nascimento
• A interrupção do BCL11A reativa a expressão da gama-globina, levando à produção de hemoglobina fetal (HbF) funcional
• O aumento da HbF intracelular combina-se com a alfa-globina para substituir a beta-globina adulta deficiente, corrigindo a eritropoiese ineficaz e eliminando a necessidade clínica de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC)

Percurso clínico e administração

• colheita de células estaminais: as HSPC CD34+ são recolhidas por aférese, utilizando protocolos de mobilização padrão
• produção ex vivo: as células colhidas são submetidas a edição CRISPR/Cas9 numa unidade centralizada e são criopreservadas
• condicionamento mieloablativo: os doentes recebem um condicionamento com altas doses de busulfan para limpar os nichos da medula óssea antes da infusão celular
• Infusão e enxerto: o exa-cel é administrado como uma única infusão intravenosa, exigindo isolamento hospitalar até ao enxerto bem-sucedido de neutrófilos e plaquetas

Papel dos cuidados de saúde primários e acompanhamento pós-tratamento

• encaminhamento e identificação: considerar o encaminhamento ou a consulta a um Centro Especializado em Hemoglobinopatias regional para doentes com TDT com 5 anos ou mais que não tenham um dador irmão compatível em termos de HLA
• Independência transfusional: os ensaios clínicos demonstram uma independência transfusional sustentada (>90% dos doentes avaliáveis), eliminando a necessidade de transfusões contínuas de glóbulos vermelhos e de quelação de ferro
• Vigilância da sobrecarga de ferro nos órgãos: o Exa-Cel interrompe a acumulação adicional de ferro, mas os danos orgânicos pré-existentes induzidos pelo ferro (por exemplo, insuficiência cardíaca, doença hepática, diabetes, hipogonadismo, osteoporose) requerem acompanhamento contínuo nos cuidados de saúde primários e supervisão especializada
• Riscos relacionados com o condicionamento: o busulfan mieloablativo em doses elevadas acarreta um risco significativo de infertilidade e insuficiência ovariana primária; a preservação da fertilidade deve ser organizada antes do condicionamento
• Risco de infeção pós-transplante: monitorizar complicações infecciosas tardias pós-transplante e garantir a revacinação de acordo com os protocolos de cuidados terciários especializados

Resumo da evidência clínica

• Dados do ensaio clínico principal (CLIMB-THAL-111): mais de 90% dos doentes avaliáveis mantiveram uma hemoglobina média ponderada >= 9,0 g/dL sem transfusões de glóbulos vermelhos durante, pelo menos, 12 meses consecutivos
• Recuperação da hemoglobina: os níveis de hemoglobina total aumentaram para >= 11,0 g/dL no terceiro mês e para >= 12,0 g/dL no sexto mês, impulsionados pela expressão duradoura e pancelular de HbF
• qualidade de vida: foram relatadas melhorias estatisticamente significativas em todos os resultados validados relatados pelos doentes (EQ-5D, FACT-G, BMTS)

Referência:

1. Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE). Exagamglogene autotemcel para o tratamento da beta-talassemia dependente de transfusões em pessoas com 5 anos ou mais. Orientação de Avaliação Tecnológica do NICE [TA1003]. Publicado em setembro de 2024; atualizado em outubro de 2026.
2. Locatelli F, Lang P, Corbacioglu S, et al. Independência transfusional após o tratamento com exagamglogene autotemcel em doentes com beta-talassemia dependente de transfusões. HemaSphere. 2023;7(S3):S270.