Fedratinib para o tratamento da esplenomegalia ou dos sintomas relacionados com a doença na mielofibrose

O NICE declarou (1):

O fedratinib é recomendado para utilização no âmbito do Cancer Drugs Fund como uma opção para o tratamento da esplenomegalia relacionada com a doença ou dos sintomas de mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial em adultos. Só é recomendado se:

• tiverem tomado anteriormente ruxolitinib e
• as condições do acordo de acesso controlado ao fedratinib forem cumpridas

O fedratinib é um inibidor oral seletivo da JAK2 aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de doentes adultos com MF de risco intermédio-2 ou elevado (2)

• em modelos de ratinho de JAK2V617F, o fedratinib
  • bloqueou a fosforilação de STAT5,
  • aumentou a sobrevivência
  • e melhorou as caraterísticas da doença associada à MF, incluindo a redução da contagem de glóbulos brancos, do hematócrito, da esplenomegalia e da fibrose
• exerce uma atividade inibidora fora do alvo contra a proteína 4 que contém bromodomínio (BRD4); foi demonstrado que a combinação da inibição de JAK/STAT e BRD4 bloqueia sinergicamente a hiperactivação de NF-kB e a produção de citocinas inflamatórias, atenuando a carga da doença e invertendo a fibrose da medula óssea em modelos animais de NMP
• é rapidamente absorvido e doseado uma vez por dia (semi-vida efectiva de 41 h)
• demonstrou uma atividade clínica robusta em doentes virgens de inibidores da JAK e em doentes com MF com recidiva, refractários ou intolerantes à terapêutica anterior com ruxolitinib
• é eficaz independentemente do estado da mutação JAK2
• o início da resposta do baço e dos sintomas é normalmente observado nos primeiros 1-2 meses de tratamento
• os eventos adversos (EA) mais comuns com fedratinib são eventos gastrointestinais de grau 1-2, que são mais frequentes durante o início do tratamento e diminuem com o tempo

Notas (1):

• A maioria das pessoas com mielofibrose de alto risco toma ruxolitinib e continua a tomá-lo mesmo que a sua doença não responda totalmente ou deixe de responder. Após a interrupção do ruxolitinib, as pessoas podem fazer a melhor terapia disponível, que inclui quimioterapia, radioterapia, esplenectomia ou transfusão de glóbulos vermelhos. A empresa propõe que o fedratinib seja utilizado apenas após o ruxolitinib, o que é mais restritivo do que a sua autorização de introdução no mercado
• a evidência de ensaios clínicos em pessoas que pararam o ruxolitinib sugere que o fedratinib melhora os sintomas da mielofibrose e reduz o tamanho do baço. No entanto, esta evidência é incerta porque o fedratinib não foi comparado com a melhor terapêutica disponível e algumas pessoas não terminaram o ensaio. O fedratinib foi comparado indiretamente com a melhor terapêutica disponível utilizando evidência de outros estudos. Existe uma incerteza adicional devido a algumas diferenças entre as populações dos ensaios na comparação indireta
• não é claro quanto mais tempo vivem as pessoas que tomam fedratinib em comparação com a melhor terapêutica disponível, o que tem um grande efeito nos resultados da relação custo-eficácia. Há também incerteza quanto ao número de pessoas que continuariam a tomar fedratinib se a sua doença não respondesse totalmente ou deixasse de responder.

Referência:

• NICE (dezembro de 2021). Fedratinib para o tratamento de esplenomegalia ou sintomas relacionados com a doença na mielofibrose
• Talpaz M, Kiladjian JJ. Fedratinib, um tratamento recentemente aprovado para pacientes com mielofibrose associada a neoplasias mieloproliferativas. Leucemia. 2021;35(1):1-17. doi:10.1038/s41375-020-0954-2