Hepcidina

• numa pessoa saudável, os índices simples do estado do ferro, como a ferritina (uma forma de armazenamento do ferro que se encontra predominantemente no fígado e que é detetável no soro à medida que se infiltra na circulação) e a saturação da transferrina (percentagem de ocupação das moléculas transportadoras de ferro na circulação) são suficientes para diagnosticar a deficiência de ferro
• no entanto, no contexto de uma inflamação;
  • os níveis de ferritina estão aumentados - a ferritina actua como um reagente de fase aguda e a concentração sérica aumenta - assim, neste contexto, a interpretação da ferritina isoladamente como uma medida da deficiência de ferro torna-se pouco fiável
    
  • também em resposta ao mesmo processo inflamatório que resulta num aumento da ferritina sérica, é produzida uma proteína de 25 aminoácidos, conhecida como hepcidina
    • as funções da hepcidina são
      • prevenção da sobrecarga de ferro através da limitação da absorção excessiva de ferro no intestino delgado proximal e da regulação da libertação de ferro dos macrófagos que participam na reciclagem
      • prevenção da aquisição de ferro pelos agentes patogénicos como componente da imunidade inata, por exemplo, limita o fornecimento às bactérias - o ferro tem várias funções no interior de uma célula bacteriana é necessário para tornar activas muitas proteínas e enzimas diferentes envolvidas numa variedade de processos metabólicos; também é essencial para a expressão de muitos determinantes de virulência fundamentais
      • a expressão da hepcidina é normalmente regulada num ciclo de feedback negativo pelos níveis sistémicos de ferro (5)
        • no entanto, em condições inflamatórias, pode ocorrer a indução da expressão da hepcidina

A hepcidina prejudica a função da principal proteína reguladora do ferro, a ferroportina, impedindo assim o transporte de ferro através das membranas basais - esta é a relação eixo hepcidina-ferroportina (1,2,3)

• inibe a absorção de ferro do trato gastrointestinal, o transporte de ferro armazenado para fora do fígado e a recuperação de ferro dos macrófagos circulantes
• a ferritina observada na inflamação pode ser um interveniente ativo na imunidade inata, em oposição a uma consequência de danos e fugas celulares

Terapia intravenosa com ferro:

• a utilização da terapia de substituição de ferro intravenosa contorna o eixo hepcidina-ferroportina, o tratamento tem um efeito clínico melhorado no contexto da inflamação e não tem os mesmos efeitos secundários gastrointestinais do ferro oral
• as preparações de ferro parenterais anteriores eram altamente lábeis e propensas à libertação excessiva de ferro livre na circulação, com um risco associado de efeitos secundários (4)
  • o desenvolvimento de preparações mais recentes, de elevado peso molecular e mais estáveis, reduziu significativamente a incidência destes acontecimentos
  • por conseguinte, a administração de ferro parentérico está a tornar-se mais generalizada

Referência:

1. Lim D et al. The hepcidin-ferroportin axis controls the iron content of Salmonella-containing vacuoles in macrophages. Nat Commun. 2018 maio 29;9(1):2091
2. Nemeth E et al. A hepcidina regula o efluxo de ferro celular ligando-se à ferroportina e induzindo a sua internalização. Science 2004 Dec 17;306(5704):2090-3
3. Drakesmith H et al. Ironing out ferroportin. Cell Metab. 2015 Nov 3; 22(5): 777-787.
4. Avni T et al. A segurança das preparações intravenosas de ferro: revisão sistemática e meta-análise. Mayo Clinic Proc. 2015 Jan;90(1):12-23
5. Hortova-Kohoutkova M et al.Níveis de hepcidina e ferritina como marcadores da ativação de células imunitárias durante o choque sético, COVID-19 grave e inflamação estéril. Front Immunol. 2023 Jan 27;14:1110540.