Genética

A síndrome de Lynch é uma doença genética causada por mutações ou alterações na linha germinal em qualquer um dos quatro genes conhecidos como genes de reparação de erros (MMR)

• Os genes MMR são essenciais para manter a integridade do ADN, verificando e corrigindo erros que, se não forem reparados, têm o potencial de formação de tumores e desenvolvimento de cancro
  • os quatro genes MMR implicados na síndrome de Lynch são MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2
  • destes quatro, o MLH1 e o MSH2 são responsáveis por cerca de 80%-90% dos casos de síndroma de Lynch
  • O MSH6 é responsável por cerca de 10%-15% e o PMS2 por uma pequena percentagem de casos

A síndrome de Lynch é transmitida segundo um padrão de hereditariedade mendeliano autossómico-dominante (AD), segundo o qual os indivíduos com síndrome de Lynch têm 50% de hipóteses de transmitir a mutação genética a cada um dos seus descendentes. Os indivíduos com síndrome de Lynch nascem com um gene de funcionamento normal (alelo de tipo selvagem) num cromossoma e um gene mutado no outro cromossoma

• apesar da presença de uma mutação genética associada à síndrome de Lynch à nascença (conhecida como o "primeiro hit"), o cancro só surge se houver uma perda de função (ou mutação somática adquirida) no gene ou alelo cromossómico restante (segundo hit)
  • esta mutação adquirida deve-se provavelmente a uma interação gene/ambiente e conduz a um "segundo impacto" que desactiva o alelo de tipo selvagem remanescente. O segundo hit leva ao desenvolvimento de cancro devido à perda dos mecanismos de reparação protectores dos genes MMR
  • a necessidade do segundo hit ilustra a razão pela qual alguns indivíduos com a mutação genética podem não desenvolver cancros associados à síndrome de Lynch

Referência:

1. Douglas JA et al. História e genética molecular da síndrome de Lynch na família G: um século depois.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. O que o médico precisa de saber sobre a síndrome de Lynch: uma atualização. Oncologia (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; discussão 463-4, 466, 469.