Síndrome do cancro colorrectal familiar

A síndrome de Lynch, ou cancro colorrectal hereditário sem polipose (HNPCC), foi identificada pela primeira vez há quase um século como um agrupamento familiar de cancros, particularmente do cólon, intestino delgado, estômago, endométrio, trato urinário superior e tumores sebáceos da pele.

Não existe uma tendência para a polipose, daí o nome HNPCC.

A síndrome de Lynch é responsável por cerca de 2% a 5% de todos os casos de CCR (cancro colorrectal) (1,2,3).

• É a síndrome genética mais comum associada a uma maior suscetibilidade ao CCR
  

Caraterísticas da síndrome de Lynch

• os indivíduos com síndrome de Lynch têm um risco de 60%-80% de desenvolver CCR, bem como um risco acrescido de cancros, sobretudo o cancro do endométrio
  
  
  • o cancro do endométrio é a segunda neoplasia maligna mais comum na síndrome de Lynch, com um risco ao longo da vida entre 40% e 60%, ocorrendo frequentemente antes do CCR nas mulheres
    
    
  • A síndrome de Lynch está também associada a um risco relativo aumentado de cancro no estômago, ovário, intestino delgado, pâncreas, ureter, pélvis renal, vias biliares e cérebro
    
    
  • uma das principais caraterísticas (fenótipo) dos portadores da síndrome de Lynch é que o cancro se desenvolve frequentemente numa idade mais precoce do que na população em geral
    
    
    • por exemplo, a idade média de aparecimento do CCR e do cancro do endométrio em indivíduos com síndrome de Lynch é de aproximadamente 44 e 48 anos, respetivamente, em comparação com 65 anos para os carcinomas colorrectais e 60 anos para os carcinomas endometriais esporádicos na população em geral
      
      
    • a incidência de CCR síncronos (múltiplos cancros primários que ocorrem simultaneamente) e metacrónicos (múltiplos cancros que ocorrem em intervalos) ocorre em até 50% dos indivíduos com síndrome de Lynch, em comparação com um risco inferior a 20% nos indivíduos com CCR esporádico
      
      
    • além disso, o CCR em doentes com síndrome de Lynch ocorre frequentemente no cólon direito ou proximal, em contraste com a predominância de carcinomas sigmóides/distais na doença esporádica
      
      
    • as caraterísticas patológicas do CCR associado à síndrome de Lynch incluem frequentemente linfócitos infiltrados no tumor, reacções do tipo Crohn, células em anel de sinete e adenocarcinoma mucinoso. Estas caraterísticas patológicas da síndrome de Lynch são menos comuns no CCR esporádico e constituem frequentemente sinais de alerta para a síndrome de Lynch
      
      
    • existe uma associação controversa entre a síndrome de Lynch e o cancro da mama. Estudos revelaram que 50% dos cancros da mama que surgem em portadores de mutações da síndrome de Lynch apresentavam uma perda de proteínas de reparação de incompatibilidades (3)

O síndroma de Lynch é uma doença genética causada por mutações ou alterações na linha germinal em qualquer um dos quatro genes conhecidos como genes de reparação de incompatibilidades (MMR)

• Os genes MMR são essenciais para manter a integridade do ADN, verificando e corrigindo erros que, se não forem reparados, podem levar à formação de tumores e ao desenvolvimento de cancro
  • os quatro genes MMR implicados na síndrome de Lynch são MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2

A síndrome de Lynch é transmitida segundo um padrão de hereditariedade mendeliano autossómico-dominante (AD), segundo o qual os indivíduos com síndrome de Lynch têm 50% de hipóteses de transmitir a mutação genética a cada um dos seus descendentes. Os indivíduos com síndrome de Lynch nascem com um gene de funcionamento normal (alelo de tipo selvagem) num cromossoma e um gene mutado no outro cromossoma

• apesar da presença de uma mutação genética associada à síndrome de Lynch à nascença (conhecida como o "primeiro hit"), o cancro só surge se houver uma perda de função (ou mutação somática adquirida) no gene ou alelo cromossómico restante (segundo hit)
  • esta mutação adquirida deve-se provavelmente a uma interação gene/ambiente e conduz a um "segundo impacto" que desactiva o alelo de tipo selvagem remanescente. O segundo hit leva ao desenvolvimento de cancro devido à perda dos mecanismos de reparação protectores dos genes MMR
  • a necessidade do segundo hit ilustra a razão pela qual alguns indivíduos com a mutação genética podem não desenvolver cancros associados à síndrome de Lynch

Os indivíduos com um risco elevado de HNPCC devem ser submetidos a colonoscopias anuais ou bianuais a partir dos 25 anos de idade (4).

Os indivíduos com Síndrome de Lynch têm um risco elevado de desenvolver CCR ao longo da vida (15% - 80%), incluindo uma variedade de outros tumores malignos, tais como cancro do ovário, do pâncreas, gástrico, do trato biliar, urotelial (ureter, pélvis renal), adenomas das glândulas sebáceas, queratoacantomas e cancro cerebral (5,6)

Critérios de despistagem da síndrome de Lynch

Os critérios de Amesterdão e de Bethesda são frequentemente utilizados para ajudar a determinar quem pode beneficiar de aconselhamento genético e de testes para a síndrome de Lynch (7):

• Critérios de Amesterdão
  • avalia o risco de síndrome de Lynch com base na história familiar
  • As pessoas que têm pelo menos 3 familiares diagnosticados com um tipo de cancro associado à síndrome de Lynch e que preenchem todos os critérios seguintes estão em risco de síndrome de Lynch:
    • (1) um familiar é um parente de primeiro grau (pai, irmão ou filho) dos outros 2 familiares;
    • (2) pelo menos 2 gerações sucessivas são afectadas; e
    • (3) pelo menos 1 familiar teve cancro diagnosticado antes dos 50 anos de idade
      
      
• Critérios de Bethesda
  • avalia o risco de síndrome de Lynch em pessoas diagnosticadas com cancro colorrectal
  • os indivíduos estão em risco se
    • tiverem sido diagnosticados com cancro colorrectal ou do útero e tiverem menos de 50 anos
    • tiverem sido diagnosticados com um segundo cancro colorrectal ou com outro cancro associado à síndrome de Lynch (endométrio, estômago, pâncreas, intestino delgado, ovário, rim, cérebro, ureteres ou vias biliares)
    • têm menos de 60 anos e têm um cancro que é caraterístico da síndrome de Lynch quando visto ao microscópio
    • têm um familiar de primeiro grau (pai, irmão ou filho) com menos de 50 anos a quem foi diagnosticado cancro colorrectal ou outro cancro associado à síndrome de Lynch
    • ter 2 ou mais familiares de primeiro ou segundo grau (tia, tio, sobrinha, sobrinho ou avô) com cancro colorrectal ou outro cancro associado à síndrome de Lynch em qualquer idade

Referência:

1. Douglas JA et al. História e genética molecular da síndrome de Lynch na família G: um século depois.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. O que o médico precisa de saber sobre a síndrome de Lynch: uma atualização. Oncologia (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; discussão 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Cancros da mama associados à síndrome de Lynch: caraterísticas clinicopatológicas de uma série de casos do registo familiar de cancro do cólon. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2214-24. Epub 2010 Mar 9.
4. Pulso (2005); 65(14):55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. e Duraturo, F., 2022. Cancro colorrectal hereditário: Estado da Arte na Síndrome de Lynch. Cancros, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. e Boland, C.R., 2009. Revisão da síndrome de Lynch: história, genética molecular, rastreio, diagnóstico diferencial e ramificações médico-legais. Clinical genetics, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. What Is Lynch Syndrome? JAMA. Publicado online em 01 de junho de 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552