Nesta fase, os glóbulos vermelhos são infectados pelos micromerozoitos. Enquanto se encontram nos glóbulos vermelhos, os micromerozoitos passam por várias fases de desenvolvimento até se transformarem finalmente em merozoitos. Esta forma parasitária assexuada está presente num momento variável a partir do momento em que o ser humano foi inoculado com o esporozoíto. No P. vivax, isso ocorre em cerca de 12 dias, no P. falciparum, em cerca de 9 dias.
Os glóbulos vermelhos que são invadidos dependem da forma de Plasmodium com que o doente foi inoculado. O P. falciparum invade todos os glóbulos vermelhos. O P. vivax e o P. ovale invadem preferencialmente os glóbulos vermelhos jovens e os reticulócitos. O P. malariae invade preferencialmente glóbulos vermelhos senescentes.
Os merozoítos passam então por um ciclo em que atravessam as várias fases de desenvolvimento para produzir mais merozoítos. Quando cada ciclo termina, os glóbulos vermelhos são rompidos e os merozoítos são libertados na circulação. Os merozoítos podem então invadir mais glóbulos vermelhos e o ciclo continua novamente. O ciclo ocorre aproximadamente a cada 48 horas na infeção por P. falciparum, a cada 48-72 horas em P. vivax e P. ovale, e a cada 72 horas na infeção por P. malariae.
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