Ingestão de hipertensão na hora de dormir versus ingestão matinal e risco cardiovascular (CV)

Pressão arterial (PA) média durante o sono versus outras medidas da pressão arterial

• As evidências baseadas em estudos prospectivos e meta-análises demonstraram que a PA média durante o sono determinada pela monitorização ambulatória da PA (MAPA) é um marcador prognóstico mais sensível da DCV em comparação com as medições diurnas da PA no consultório, a média acordada derivada da MAPA ou a média da PA de 24 horas (1,2,3,4,5)
  • demonstrou que a redução induzida terapeuticamente da média da PA sistólica (PAS) durante o sono e o aumento do declínio relativo da PAS durante o sono em direção a um padrão normal de dipper resultam numa redução do risco de DCV (3,5)
  • foi observada uma melhor normalização da PA durante o sono e do padrão da PA de 24 horas quando os medicamentos para a hipertensão foram ingeridos ao deitar em vez de ao acordar (6)

Risco de DCV e efeito da ingestão de medicamentos para a hipertensão ao deitar:

• O estudo MAPEC (Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovascular Events) demonstrou, numa pequena coorte de 2156 doentes hipertensos com um seguimento médio de 5,6 anos, que a ingestão de tratamento ao deitar resultou numa redução significativa da PA ao deitar, numa redução da prevalência de não-dipping e numa redução da incidência de eventos de DCV, em comparação com a ingestão de medicação ao acordar (7)
  • Hermida et al concluíram que "...O estudo MAPEC, juntamente com outros ensaios anteriores menos refinados, documenta que a média da PA durante o sono é o marcador prognóstico mais significativo da morbidade e mortalidade por DCV; além disso, comprova que a atenuação da média da PA durante o sono através de uma estratégia de tratamento da hipertensão na hora de dormir, que implica a dose diária completa de >=1 medicamentos para a hipertensão, reduz significativamente o risco de DCV tanto em doentes hipertensos em geral como nos mais vulneráveis, ou seja, os diagnosticados com doença renal crónica, diabetes e hipertensão resistente..."
    
    
• o ensaio Hygia Chronotherapy é um estudo prospetivo muito mais vasto, com mais de 19 000 doentes, que avaliou o efeito do momento da ingestão de medicamentos para a hipertensão no risco de DCV (8)
  • um estudo multicêntrico, controlado, PROBE (prospetivo, aleatório, aberto, cego) com 19084 (10614 homens, 8470 mulheres) pacientes hipertensos com idades entre 60,5 +/- 13,7 (média +/- DP) anos. Os doentes foram aleatorizados para ingerir a dose diária completa de >=1 medicamentos prescritos para a PA das principais classes terapêuticas (BRA, IECA, CCB, beta-bloqueador e/ou diurético) ao deitar (n=9552) ou ao acordar (n=9532). A pressão arterial foi monitorizada durante 48 horas no início do estudo e em cada visita clínica (pelo menos uma vez por ano). A mediana do seguimento foi de 6,3 anos (IQR 4,1-8,3 anos)

Principais resultados

• na linha de base, a PAS de 48h de todos os pacientes foi de 131,6 +/- 13,8 mmHg (média +/- DP) e a PA diastólica (PAD) de 48h foi de 77,4 +/- 10,4
  
  
• o regime de tratamento durante o sono, em comparação com o regime de tratamento ao acordar, resultou numa média significativamente mais baixa da PA durante o sono (PAS durante o sono 114,7 +/- 14,6 vs. 118,0 +/- 16,6, e PAD durante o sono 64,5 +/- 9,3 vs. 66,1 +/- 10,1, respetivamente, ambos P<0,001) sem perda da eficácia da redução da PA durante a vigília
  • foi observado um maior declínio relativo da PA durante o sono no regime de tratamento ao deitar em comparação com o regime de tratamento ao acordar (declínio relativo da PAS durante o sono 12,2% +/- 7,7% vs. 8,5% +/- 8,4%, respetivamente, e declínio relativo da PAD durante o sono 15.3% +/- 8,6% vs. 13,3% +/- 9,4%, respetivamente, ambos P<0,001), o que levou a uma prevalência significativamente menor de não-dipping (37,5% no regime de tratamento ao deitar vs. 50,3% no regime de tratamento ao acordar, P<0,001)
    
    
• os doentes no regime de tratamento ao deitar tiveram uma HR significativamente mais baixa do resultado primário de DCV (morte por DCV, enfarte do miocárdio, revascularização coronária, insuficiência cardíaca ou AVC), em comparação com os doentes no regime de tratamento ao acordar (HR=0,55 [95% CI 0,50-0,61], P<0,001, ajustado para caraterísticas influentes significativas - idade, sexo, diabetes tipo 2, doença renal crónica, tabagismo, colesterol HDL, média da pressão arterial sistólica (PA) durante o sono, declínio relativo da PA sistólica durante o sono e evento anterior de DCV - do resultado primário de DCV)
  • O número de eventos graves foi de 1133 e 629 para os grupos de tratamento ao acordar e ao deitar, respetivamente. O NNT é 18,6 IC 95% (16,2-22,0) (9)
    
    
• A análise dos eventos individuais de DCV mostrou que a ingestão na hora de dormir levou a uma redução significativa do risco em comparação com a ingestão ao acordar para morte por DCV (HR=0,44 [0,34-0,56], P<0.001), acidente vascular cerebral hemorrágico (HR=0,39 [0,23-0,65], P< 0,001), insuficiência cardíaca (HR=0,58 [0,49-0,70], P< 0,001) e doença arterial periférica (HR=0,52 [0,41-0,67], P< 0,001)
  
  
• os pacientes no regime de tratamento ao deitar apresentaram creatinina e LDL-c significativamente mais baixos, e HDL-c e eGFR mais elevados em comparação com os pacientes no regime de tratamento ao acordar na altura da avaliação final
  
  
• não foram encontradas diferenças na prevalência de efeitos adversos entre os regimes de tratamento ao deitar e ao acordar (6,0% vs. 6,7%, respetivamente, P=0,061). A prevalência de fraca adesão durante o seguimento foi semelhante nos regimes de tratamento ao deitar e ao acordar (2,9% vs. 2,8%, respetivamente, P=0,813)

Os autores do estudo concluíram que "A ingestão rotineira por doentes hipertensos de >=1 medicamentos prescritos para baixar a PA ao deitar, em vez de ao acordar, resulta num melhor controlo da PA (diminuição significativamente maior da PA ao dormir e aumento da diminuição relativa da PA durante o sono, ou seja, redução da PA) e, mais importante, numa diminuição acentuada da ocorrência de eventos cardiovasculares graves.... também demonstra que a segurança do esquema terapêutico da hipertensão na hora de dormir é semelhante ao esquema mais comum ao acordar, um achado consistente com publicações anteriores que relatam que a terapia da PA na hora de dormir, em comparação com a terapia da PA matinal, melhora significativamente a redução da PA sem qualquer aumento dos efeitos adversos"

Dosagem nocturna versus dosagem matinal da medicação para a tensão arterial - mais evidências (10)

• Estudo TIME
  • um estudo prospetivo, pragmático, descentralizado, de grupos paralelos no Reino Unido, que recrutou adultos (com idade >=18 anos) com hipertensão e a tomar pelo menos um medicamento anti-hipertensivo
  • os participantes elegíveis foram distribuídos aleatoriamente (1:1), sem restrição, estratificação ou minimização, para tomar todos os seus medicamentos anti-hipertensivos habituais de manhã (0600-1000 h) ou à noite (2000-0000 h)
  • os participantes foram acompanhados até ao desfecho primário composto de morte vascular ou hospitalização por enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal
  • no final do acompanhamento do estudo, a mediana do acompanhamento foi de 5,2 anos
    • 529 (5,0%) dos 10.503 participantes designados para o tratamento noturno e 318 (3,0%) dos 10.601 designados para o tratamento matinal desistiram de todo o seguimento
    • o evento de desfecho primário ocorreu em 362 (3,4%) participantes afectos ao tratamento noturno (0,69 eventos por 100 pacientes-ano) e 390 (3,7%) afectos ao tratamento matinal (0-72 eventos por 100 pacientes-ano; hazard ratio não ajustado 0,95 [IC 95% 0,83-1,10]; p=0,53)
    • não foram identificados problemas de segurança
  • os autores do estudo concluíram que
    • a dosagem nocturna da medicação anti-hipertensiva habitual não foi diferente da dosagem matinal em termos de resultados cardiovasculares importantes
    • os doentes podem ser aconselhados a tomar os seus medicamentos anti-hipertensores habituais a uma hora conveniente que minimize quaisquer efeitos indesejáveis

A evidência de estudos mais recentes não apoiou o benefício da dosagem nocturna na redução do risco cardiovascular (11,12):

• Um ensaio clínico randomizado canadiano (n=776 residentes de lares de idosos) concluiu que a administração de medicamentos anti-hipertensores durante a noite não teve qualquer efeito sobre a morte/eventos cardiovasculares graves em comparação com o uso de anti-hipertensores sobretudo de manhã (29,4 vs 31,5 por 100 pacientes-ano; respetivamente, HR ajustado 0,88, IC 95% 0,71-1,11)
• Um ensaio clínico aleatório canadiano (n=3357) concluiu que a administração de medicamentos anti-hipertensores ao deitar não teve qualquer efeito na morte ou em eventos cardiovasculares graves em comparação com o uso matinal de anti-hipertensores (2,3 vs 2,4 por 100 pacientes-ano; HR ajustado 0,96; IC 95% 0,77-1,19)

No Ensaio Clínico Randomizado OMAN (13):

• a dosagem na hora de dormir proporcionou um melhor controlo da pressão arterial nocturna e melhorou o ritmo circadiano, sem reduzir a eficácia na pressão arterial média diurna ou de 24 horas, ou aumentar o risco de hipotensão nocturna

Referência:

1. Dolan E et al. Superioridade da medição da tensão arterial em ambulatório em relação à clínica na previsão da mortalidade: o Dublin outcome study. Hypertension 2005;46:156-161.
2. Boggia J et al. Precisão prognóstica da pressão arterial ambulatória diurna versus nocturna: um estudo de coorte. Lancet 2007;370:1219-1229.
3. Hermida RC et al. Diminuir a pressão arterial durante o sono determinada por monitorização ambulatória reduz o risco cardiovascular. J Am Coll Cardiol 2011;58:1165-1173.
4. Roush GC. Impacto prognóstico da pressão arterial sistólica clínica, diurna e nocturna em 9 coortes de 13.844 pacientes com hipertensão. J Hypertens 2014;32:2332-2340.
5. Hermida RC et al. Pressão arterial durante o sono: marcador prognóstico significativo de risco vascular e alvo terapêutico para prevenção. Eur Heart J 2018;39:4159-4171.
6. Hermida RC et al. Cronoterapia com medicamentos convencionais para pressão arterial melhora o controle da hipertensão e reduz os riscos cardiovasculares e de acidente vascular cerebral. Hypertens Res 2016;39:277-292.
7. Hermida RC et al Influência do tempo circadiano do tratamento da hipertensão arterial no risco cardiovascular: resultados do estudo MAPEC. Chronobiol Int 2010;27:1629-1651.
8. Hermida RC et al. O tratamento da hipertensão na hora de dormir melhora a redução do risco cardiovascular: o Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2019 Oct 22
9. Comunicação pessoal por correio eletrónico. Professor RC Hermida (6/11/19).
10. Mackenzie IS et al. Resultados cardiovasculares em adultos com hipertensão com dosagem noturna versus matinal de anti-hipertensivos usuais no Reino Unido (estudo TIME): um ensaio clínico prospetivo, randomizado, aberto e cego. Lancet. 2022 Oct 11:S0140-6736(22)01786-X.
11. Garrison SR, Youngson ERE, Perry DA, et al. Medicamentos anti-hipertensivos na hora de dormir ou pela manhã em adultos idosos frágeis: The BedMed-Frail Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(5):e2513812.
12. Garrison SR, Bakal JA, Kolber MR, et al. Tempo de medicação anti-hipertensiva e eventos cardiovasculares e morte: The BedMed Randomized Clinical Trial. JAMA. Publicado online em 12 de maio de 2025.
13. Ye R, Yang X, Zhang X, et al. Dosagem matinal vs hora de dormir e redução noturna da pressão arterial em pacientes com hipertensão: O Ensaio Clínico Randomizado OMAN. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2519354.