Ácido bempedóico

O ácido bempedóico é um inibidor de primeira classe, de pequenas moléculas, da ATP-citrato liase, um componente da via de biossíntese do colesterol que actua a montante da beta-hidroxi beta-metilglutaril-coenzima A.

• O ácido bempedóico é um pró-fármaco que é ativado pela acil-CoA sintetase-1 de cadeia muito longa, uma enzima que não está presente no músculo esquelético
  • por conseguinte, o ácido bempedóico actua na mesma via que as estatinas - no entanto, a ausência da enzima activadora no músculo esquelético pode evitar os efeitos adversos musculares associados às estatinas (1)
    
    
  • em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3, o ácido bempedóico reduziu significativamente as lipoproteínas aterogénicas e os níveis de proteína C reactiva de alta sensibilidade (hsCRP), e foi associado a um baixo risco de eventos adversos tipicamente associados às estatinas, tais como sintomas relacionados com os músculos e diabetes mellitus de início recente
    
    
• os resultados do CLEAR (Redução do colesterol através do ácido bempedóico, um regime inibidor do LCA) Serenity, um ensaio clínico de fase 3 concebido para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do ácido bempedóico 180 mg por dia versus placebo em doentes intolerantes às estatinas que necessitam de terapêutica hipolipemiante para prevenção primária ou secundária de eventos cardiovasculares
  cardiovasculares (1):
  
  • o estudo randomizou 345 pacientes com hipercolesterolemia e histórico de intolerância a pelo menos 2 estatinas (1 na menor dose disponível) 2:1 para ácido bempedóico 180 mg ou placebo uma vez ao dia por 24 semanas
  • o end point primário foi a variação percentual média do colesterol de lipoproteína de baixa densidade desde a linha de base até à semana 12
  • a idade média foi de 65,2 anos, a média do colesterol de lipoproteína de baixa densidade na linha de base foi de 157,6 mg/dL e 93% dos pacientes relataram uma história de sintomas musculares associados a estatinas
    muscular associado a estatinas
  • o tratamento com ácido bempedóico reduziu significativamente o colesterol de lipoproteína de baixa densidade desde a linha de base até à semana 12 (diferença corrigida por placebo, -21,4% [95% CI, -25,1% a -17,7%]; P<0,001)
  • foram também observadas reduções significativas com o ácido bempedóico versus placebo no colesterol de lipoproteína de não alta densidade (-17,9%), colesterol total (-14,8%), apolipoproteína B (-15,0%) e proteína C-reactiva de alta sensibilidade (-24,3%; P<0,001 para todas as comparações)
  • os autores do estudo concluíram que o ácido bempedóico foi seguro e bem tolerado
    • o evento adverso mais comum relacionado com o músculo, mialgia, ocorreu em 4,7% e 7,2% dos pacientes que receberam ácido bempedóico ou placebo, respetivamente

Consistente com a inibição da síntese de colesterol, o ácido bempedóico reduz significativamente os níveis elevados de LDL-C em pacientes hipercolesterolémicos em 30% como monoterapia, até 24% adicionais quando adicionado à terapia estável com estatina e até 50% quando combinado com ezetimiba, sugerindo um mecanismo distinto para a redução de LDL (2,3,4,5).

Ácido bempedóico utilizado em combinação com terapia com inibidores da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (6):

• um estudo de 2 meses de tratamento com ácido bempedóico adicionado a uma terapêutica com PCSK9i em doentes com hipercolesterolemia reduziu ainda mais os níveis de LDL-c em comparação com os níveis de PCSK9i e placebo. A adição de ácido bempedóico foi segura e bem tolerada

O ácido bempedóico reduziu significativamente o colesterol LDL em todos os estratos glicémicos e não piorou os parâmetros glicémicos nem aumentou a incidência de novos casos de diabetes em comparação com o placebo durante um período médio de acompanhamento de 1 ano (7)

O ácido bempedóico como adjuvante das estatinas maximamente toleradas foi geralmente bem tolerado e mostrou eficácia sustentada na redução dos níveis de LDL-c com até 2,5 anos de tratamento contínuo em pacientes com ASCVD (doença cardiovascular aterosclerótica) e/ou HeFH (hipercolesterolemia familiar heterozigótica) (8).

O NICE sugere (9):

• O ácido bempedóico com ezetimiba é recomendado como uma opção para o tratamento da hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) ou da dislipidemia mista como adjuvante da dieta em adultos. Só é recomendada se
  • as estatinas estão contra-indicadas ou não são toleradas,
  • a ezetimiba, por si só, não controla suficientemente bem o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade, e
  • a empresa fornece ácido bempedóico e ácido bempedóico com ezetimiba de acordo com o acordo comercial
• o ácido bempedóico com ezetimiba pode ser utilizado em comprimidos separados ou numa associação de dose fixa

O estudo CLEAR Outcomes (10):

• um ensaio em dupla ocultação, aleatório, controlado por placebo, que envolveu doentes que não podiam ou não queriam tomar estatinas devido a efeitos adversos inaceitáveis (doentes "intolerantes às estatinas") e que tinham, ou apresentavam um risco elevado de doença cardiovascular
  • os doentes foram selecionados para receber ácido bempedóico oral, 180 mg por dia, ou placebo
  • o ponto final primário foi um composto de quatro componentes de eventos cardiovasculares adversos maiores, definidos como morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou revascularização coronária
• mostrou que, entre os pacientes intolerantes às estatinas, o tratamento com ácido bempedóico estava associado a um menor risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou revascularização coronária)
  • aos 6 meses, o ácido bempedóico reduziu o LDL-c em 21,7% e a hsCRP em 22,2%. Em comparação, foi observada uma redução de 0,6% no LDL-c e um aumento de 2,2% na hsCRP no grupo placebo aos 6 meses.
  • o ácido bempedóico reduziu o endpoint primário de MACE de 4 componentes em 13% (HR 0,87, IC 95% 0,79-0,96, P=0,004, ARR 1,6%, NNT 63)

Uma revisão relativa ao ácido bempedóico e ao estudo CLEAR afirmou (11)

• o ácido bempedóico está autorizado para o tratamento da hipercolesterolemia primária ou da dislipidemia mista, isoladamente ou em simultâneo com estatinas e outras terapêuticas hipolipemiantes.
• em ensaios clínicos, demonstrou reduzir moderadamente o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade, mas faltam provas do seu efeito nos resultados cardiovasculares.
• um estudo concluiu que, em doentes intolerantes às estatinas, reduziu o risco de um resultado composto de quatro eventos cardiovasculares adversos graves.

Referência:

• Laufs U et al. Eficácia e Segurança do Ácido Bempedóico em Pacientes com Hipercolesterolemia e Intolerância à Estatina.J Am Heart Assoc. 2019;8: e011662.
• Ballantyne CM et al. Eficácia e segurança de um novo modulador duplo de adenosina trifosfato-citrato liase e proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina em pacientes com hipercolesterolemia: resultados de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupo paralelo. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62, 1154-1162
• Gutierrez, MJ et al. Eficácia e segurança do ETC-1002, uma nova terapia investigacional de redução do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia e diabetes mellitus tipo 2. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34, 676-683
• Ballantyne CM et al. O ETC-1002 reduz de forma incremental o colesterol de lipoproteína de baixa densidade em pacientes com hipercolesterolemia que recebem terapia estável com estatinas. Circulation 2015; 132, A17499.
• Thompson PD et al. Uso de ETC-1002 para tratar hipercolesterolemia em pacientes com intolerância a estatinas. J. Clin. Lipidol. 2015;9, 295-304.
• Rubino J, MacDougall DE, Sterling LR, et al. Redução lipídica com ácido bempedóico adicionado a uma terapia com inibidor de proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9: Um estudo randomizado e controlado J Clin Lipidol. 2021, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.05.002
• Leiter LA et al. Ácido bempedóico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, pré-diabetes e normoglicemia: uma análise post hoc da eficácia e do controlo glicémico utilizando dados agrupados de ensaios clínicos de fase 3.Diabetes, Obesidade e Metabolismo 2022 janeiro 3
• Ballantyne CM, Banach M, Bays HE, et al. Segurança a longo prazo e eficácia do ácido bempedóico em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica e / ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica (do estudo de extensão de rótulo aberto CLEAR Harmony) Am J Cardiol. 2022;S0002-9149(22)00322-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.03.020
• NICE (abril de 2021). Ácido bempedóico com ezetimiba para o tratamento de hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista
• Nissen SE et al; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients (Ácido bempedóico e resultados cardiovasculares em doentes intolerantes às estatinas). N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
• Boletim de Drogas e Terapêutica (13 de outubro de 2023). Ácido bempedóico e resultados cardiovasculares.