Estudo CLEAR Outcomes - ácido bempedóico e resultados cardiovasculares em doentes intolerantes às estatinas

Estudo CLEAR Outcomes - ácido bempedóico e resultados cardiovasculares em doentes intolerantes às estatinas

O ácido bempedóico é um inibidor de primeira classe, de pequenas moléculas, da ATP-citrato liase, um componente da via de biossíntese do colesterol que actua a montante da beta-hidroxi beta-metilglutaril-coenzima A.

• O ácido bempedóico é um pró-fármaco que é ativado pela acil-CoA sintetase-1 de cadeia muito longa, uma enzima que não está presente no músculo esquelético
  • por conseguinte, o ácido bempedóico actua na mesma via que as estatinas - no entanto, a ausência da enzima activadora no músculo esquelético pode evitar os efeitos adversos musculares associados às estatinas (1)
    
    
  • em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3, o ácido bempedóico reduziu significativamente as lipoproteínas aterogénicas e os níveis de proteína C reactiva de alta sensibilidade (hsCRP), e foi associado a um baixo risco de eventos adversos tipicamente associados às estatinas, tais como sintomas relacionados com os músculos e diabetes mellitus de início recente
    
    

Ácido bempedóico - Estudo CLEAR Outcomes (resultados cardiovasculares em doentes intolerantes às estatinas)

• desenho do estudo
  • ensaio clínico aleatório, em dupla ocultação, controlado por placebo
  • os pacientes incluídos devem ter todas as seguintes caraterísticas
    • (i) doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida ou ter um risco elevado de desenvolver doença cardiovascular aterosclerótica,
    • (ii) intolerância documentada às estatinas, e
    • (iii) um colesterol LDL >=2,6 mmol/l em terapia hipolipemiante tolerada ao máximo
    • aleatorizados para tratamento com ácido bempedóico 180 mg por dia ou placebo correspondente num contexto de terapia médica orientada por diretrizes
      
      
    • o endpoint primário foi o MACE de 4 componentes, definido como enfarte não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou morte CV
    • o ensaio foi concebido para continuar até que 1620 pacientes sofressem um endpoint primário, com um mínimo de 810 eventos isquémicos graves (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal) e uma duração mínima de tratamento de 36 meses e uma exposição mediana ao tratamento projectada de 42 meses (2)
• resultados do estudo (3)
  • um total de 13.970 pacientes foram submetidos a aleatorização
    • 6992 foram selecionados para o grupo do ácido bempedóico e 6978 para o grupo do placebo
    • a duração média do acompanhamento foi de 40,6 meses
    • o nível médio de colesterol LDL no início do tratamento era de 3,5 mmol/l em ambos os grupos e, após 6 meses, a redução do nível foi maior com o ácido bempedóico do que com o placebo em 0,75 mmol/l
    • aos 6 meses, o ácido bempedóico reduziu o LDL-c em 21,7% e a hsCRP (PCR de alta sensibilidade) em 22,2%
      • em comparação, foi observada uma redução de 0,6% no LDL-c e um aumento de 2,2% na hsCRP no grupo placebo aos 6 meses
    • a incidência de um evento de ponto final primário foi significativamente menor com o ácido bempedóico do que com o placebo (819 pacientes [11,7%] vs. 927 [13,3%]; (redução do risco absoluto de 1,6%) O número necessário para tratar (NNT) foi de 63
      • rácio de risco, 0,87; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,79 a 0,96; P=0,004)
    • os primeiros 3 objectivos secundários também foram reduzidos pelo ácido bempedóico:
      • uma redução de 15% em MACE de 3 componentes (HR 0,85, IC 95% 0,76-0,96, P=0,006, ARR 1,3%),
      • uma redução de 23% no IM fatal ou não fatal (HR 0,77, IC 95% 0,66-0,91, P=0,002, ARR 1,1%) , e uma
      • 19% de redução em revascularização coronária (HR 0,81, IC 95% 0,72-0,92, P=0,001, RRA 1,4%).
    • o ácido bempedóico não teve efeitos significativos no AVC fatal ou não fatal, morte por causas cardiovasculares e morte por qualquer causa
    • incidências de gota (3,1% vs. 2,1%) Número necessário para causar danos (NNH) = 100, colelitíase (2,2% vs. 1,2%) NNH =100, insuficiência renal (11,5% vs. 8.6%) (NNH = 34), nível elevado de enzimas hepáticas (4,5% vs. 3,0%) (NNH=66) e hiperuricemia (10,9% vs. 5,6%) (NNH=19) foram mais elevados no grupo do ácido bempedóico em comparação com o grupo do placebo
      
      
• conclusão:
  • O estudo CLEAR Outcomes mostrou que, entre os doentes com intolerância às estatinas na prevenção primária e secundária, o ácido bempedóico reduziu o risco do endpoint composto primário de enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou morte CV

Numa sub-análise do ácido bempedóico na prevenção primária de doenças cardiovasculares em doentes intolerantes a estatinas (3):

• 4206 participantes foram incluídos com alto risco cardiovascular, mas sem um evento cardiovascular prévio. Neste subgrupo, o tratamento com ácido bempedóico, 180 mg por dia, foi associado a uma redução significativa dos eventos cardiovasculares major (hazard ratio, 0,70)
  • a idade média dos participantes era de 68 anos, 59% eram mulheres e 66% tinham diabetes
  • o seguimento por uma mediana de 39,9 meses foi associado a uma redução significativa do risco para o ponto final primário (111 eventos [5,3%] vs 161 eventos [7,6%]; hazard ratio [HR] ajustado, 0,70 [IC 95%, 0,55-0,89] NNT=43; P=.002)

Referência:

• Laufs U et al. Eficácia e Segurança do Ácido Bempedóico em Pacientes com Hipercolesterolemia e Intolerância à Estatina.J Am Heart Assoc. 2019;8: e011662.
• Nissen SE et al; Investigadores de Resultados CLEAR. Ácido bempedóico e resultados cardiovasculares em pacientes intolerantes à estatina. N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
• Nissen SE et al. Ácido Bempedóico e Resultados Cardiovasculares em Pacientes Tolerantes à Estatina. NEJM 4 de março de 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2215024
• Nissen SE, Menon V, Nicholls SJ, et al. Ácido bempedóico para prevenção primária de eventos cardiovasculares em pacientes intolerantes à estatina. JAMA. Publicado online em 24 de junho de 2023. doi:10.1001/jama.2023.9696