Genética da FH (hipercolesterolemia familiar)

Genética da FH

• A FH é uma doença autossómica dominante com um efeito de dosagem genética:
  
  
  • A concentração elevada de colesterol que caracteriza a FH heterozigótica conduz a um risco superior a 50% de doença coronária nos homens até aos 50 anos e de pelo menos 30% nas mulheres até aos 60 anos (1)
    • os doentes homozigóticos (ou heterozigóticos compostos) têm níveis de colesterol LDL muito mais elevados e um início mais precoce da doença coronária do que os doentes heterozigóticos (1)
      
      
  • inicialmente pensava-se que o defeito subjacente à FH se devia a um aumento da síntese de colesterol, mas sabe-se agora que a taxa catabólica fraccionada do LDL está diminuída nos indivíduos FH heterozigóticos em comparação com os indivíduos normais (2)
    
    
  • a forma mais comum de FH é uma doença monogénica, autossómica dominante, que causa defeitos no gene que codifica o recetor de LDL (LDLR)(1,2)
    • foram identificadas mais de 900 mutações neste gene (3), a maioria das quais patogénicas, levando a que o recetor de LDL tenha uma capacidade reduzida de eliminar as LDL da circulação
      
      
  • existem também defeitos na região de ligação ao recetor de LDL da apolipoproteína B (APOB) (3) e mutações raras do gene da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) com ganho de função (4)
    
    
  • foi também descrita uma forma autossómica recessiva rara de FH (2):
    • causada por mutações de perda de função na proteína adaptadora do recetor de LDL 1 (LDLRAP1), que codifica uma proteína necessária para a internalização do recetor de LDL mediada pela clatrina

Referência:

• Public Health England (agosto de 2018).Familial Hypercholesterolaemia Implementing a systems approach to detection and management.
• Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H. Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: New Insights and Guidance for Clinicians to Improve Detection and Clinical Management (Novos conhecimentos e orientações para os médicos melhorarem a deteção e a gestão clínica). Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157
• Hopkins P, Toth P. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.
• Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, et al. Living the PCSK9 Adventure: from the Identification of a New Gene in Familial Hypercholesterolemia Towards a Potential New Class of Anticholesterol Drugs. Curr Atheroscler Rep. 2014 Sep;16(9):43.